ВОЗБУДИТЕЛЬ ТУБЕРКУЛЕЗА, СТРОЕНИЕ, ИЗМЕНЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА 3 страница

3. Промежуточная ареактивная форма — хронический распро­страненный фиброзно-кавернозный туберкулез, туберкулезная лим­фоаденопатия, осложнения образованием свищей. ГЗТ положительна примерно в 5%, РР — в 15%, CP — в 80% случаев, ПМЛ положительна очень редко, гуморальные антитела против PPD оп­ределяются почти в 100% случаев, микобактерии в мокроте выяв­ляются в большинстве случаев, а в тканях — всегда, реакция плазматических клеток выраженная, а в паракортикальных зонах слабая. Эффективное излечение удается только в 30% случаев.

4. Ареактивная форма — острый милиарный туберкулез. Все виды туберкулиновых реакций отрицательные, как и ПМЛ, гумо­ральные антитела к PPD и микобактерии в мокроте и тканях обнаруживаются в 100% случаев, реакция плазматических клеток слабая, а в паракортикальных зонах отсутствует. Антибактериальное лечение неэффективно.

Хотя эта классификация в принципе отражает соотношение раз­ных клинических, морфологических, микробиологических и имму­нологических параметров, однако значительное число случаев ту­беркулеза в нее не укладывается. М. М. Авербах и соавт. (1990) на основании анализа результатов собственных исследований и данных литературы суммировали (разумеется, условно) спектр нарушений иммунитета при туберкулезе (табл. 2.1)

Изучение иммунологического статуса больных туберкулезом необ­ходимо для решения ряда практических задач: 1) диагностики и диф­ференциальной диагностики туберкулеза; 2) выявления нару-

Таблица 2.1. Характеристика нарушений иммунологической реактивности у больных и влияние этих нарушений на течение туберкулезного процесса

Иммунологическая характеристика

Клинический статус

1. Отсутствие изменения соотношения Т- и В-лимфоцитов, Тх/Тс и нарушений функ­ции Т- и В-клеток (по их реакции иа ми-тогеиы, кожным пробам, уровню иммуног­лобулинов) . Выраженная кожная ГЗТ и ре­акции in vitro на антигены микобактерии, противотуберкулезные антитела определя­ются в разных титрах. Уровень комплемента (С) в норме, число и функция нейтрофилов и макрофагов не изменены

2. Умеренные нарушения специфического клеточного иммунитета (подавление реак­ции in vitro иа фоне сниженной или отсут­ствия кожной ГЗТ на антигены микобакте­рии). Уровень противотуберкулезных анти­тел может быть высоким или средним. Чис­ло Т-лимфоцитов и их функция умеренно снижены, число В-лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов в норме или повышены. Функция макрофагов в норме или нарушена умеренно. Уровень С и число нейтрофилов в норме

3. а) выраженная супрессия Т-системы главным образом за счет Тх, соотноше­ние Тх/Тс увеличено в сторону Тс. Фун­кция Т-клеток существенно нарушена. На этом фоне специфический клеточ­ный иммунитет может быть подавлен в большей или меньшей степени

б) выраженная депрессия специфическо-
го клеточного иммунитета (туберкули-
новая анергия, определяемая in vivo и
in vitro). На этом фоне изложенные вы-
ше (За) изменения Т-системы могут
быть выражены в большей или меньшей
степени

в) то же, что 36, плюс носительство DR2.
Во всех подгруппах пункта 3 состояние
В-системы может варьировать, могут оп-
ределяться (или нет) макрофаги-супрес-
соры. Уровень С и число нейтрофилов
нарушаются редко

Чаще первичный ограниченный ту­беркулез у детей. Ограниченные формы (инфильтративный и очаго­вый туберкулез легких) у взрослых. Излечение практически в 100% слу­чаев

Чаще относительно неблагоприятное течение инфильтративного или оча­гового туберкулеза, диссеминиро-ванный (ограниченный) туберкулез (у детей и взрослых), кавернозный и ограниченный фиброзно-каверноз­ный туберкулез. Но в конечном ито­ге удается практически во всех слу­чаях добиться излечения

Неблагоприятное течение впервые выявленного и хронического тубер­кулеза у детей и взрослых. Плохая эффективность химиотерапии и не­обходимость иммунокоррекции

То же

Особенно неблагоприятное течение туберкулеза и устойчивость к хи­миотерапии даже при иммунокор­рекции. Положительный эффект ле­чения временный и достигается не всегда

шений иммунитета, контроля за эффективностью лечения и прогноза заболевания; 3) определения показаний для применения иммуно-корректоров и контроля за их эффектом. В частности, показано [Литвинов В. И. и др., 1976; ПахомовА. М,, 1983], что наличие нарушений Т-клеточного и специфического клеточного противоту­беркулезного иммунитета повышает риск развития послеопераци­онных осложнений, существенно увеличивает число случаев пере­хода впервые выявленного инфильтративного туберкулеза в хронический фиброзно-кавернозный туберкулез. Установлено, что носительство Н1А-ОЯ2-антигена служит плохим прогностическим признаком: у таких впервые выявленных больных эффективность химиотерапии низкая, а процент перехода впервые выявленного очагового или инфильтративного процесса в фиброзно-каверноз­ный — высокий [Поспелов Л. Е. и др., 1987].

Иммунологические исследования в клинике при туберкулезе ис­пользуются не только для выявления нарушений иммунитета и соответственно прогноза заболевания. Они, в частности, служат для определения эффективности лечения по восстановлению иммуноло­гической реактивности (наряду с улучшением клинического статуса) [ХоменкоА. Г. и др., 1976, 1982]. Кроме того, результаты таких исследований служат основанием для назначения иммунокорриги-рующих средств. Учитывая, что в клинической картине туберкулеза доминируют нарушения Т-клеточного иммунитета, при этом забо­левании чаще всего назначают Т-клеточные иммуностимуляторы, такие как диуцифон, тактивин, тимозин, тимостимулин, тималин и др. Эффективность использования этих препаратов продемонст­рирована многократно в эксперименте и клинике. При применении иммунокорригирующих препаратов всегда необходимо помнить, что эти средства действуют в первую очередь на иммунитет и критерии для их назначения должны быть иммунологическими — наличие нарушений в соответствующих звеньях иммунитета.

И наконец, вероятно, не менее важная практическая проблема — иммунодиагностика туберкулеза. Эта проблема существует, во-пер­вых, потому, что известен целый ряд заболеваний, имеющих сходную с туберкулезом клинико-рентгенологическую симптоматику, во-вто­рых, вакцинация BCG, а также инфицирование атипичными ми-кобактериями, а возможно, и другими микроорганизмами, имею­щими перекрестные антигены с микобактериями — возбудителями туберкулеза, затрудняют изучение иммунного ответа на антигены микобактерии туберкулеза. Наиболее широко применяемая для ди­агностики туберкулеза туберкулиновая проба в настоящее время мало пригодна для дифференциальной диагностики в силу указанных выше причин и низкой специфичности и активности препарата, с которым ставится эта проба, — туберкулина (PPD).

Возможно несколько подходов для решения этой сложной про­блемы. Например, Е. Ф. Чернушенко и соавт. (1976, 1982) проводят дифференциальную диагностику туберкулеза и других болезней лег­ких на основании результатов изучения соотношения специфиче­ского иммунитета и неспецифической реактивности. М. М. Авербах и соавт, (1982, 1986) для этого исследуют состояние Т- и В-кле-точного иммунитета, специфического клеточного и гуморального иммунитета и дополнительных факторов иммунитета (комплемент, фагоциты). Диагностика в этих случаях основывается на совокуп­ности полученных данных. Однако идеальным было бы создание какого-либо специфического (для туберкулеза) теста, который по возможности давал бы 100% положительных результатов у больных туберкулезом (чувствительность) и 100% отрицательных результа­тов у больных с другой патологией и здоровых лиц, в том числе инфицированных атипичными микобактериями и вакцинированных БЦЖ (специфичность). Решение этой проблемы затрудняется тем, что для такой диагностики нужны антитела, реагирующие с уни­кальными антигенными детерминантами, а также антигены, реаги­рующие с такими антителами либо выявляющие ГЗТ, направленную против уникальных детерминант. Необходимо также применение высокочувствительных методов, поскольку такие антигены и анти­тела часто имеют низкую активность. Серологические тесты в этом отношении предпочтительней, чем тесты клеточного иммунитета in vitro, так как хотя антитела не играют защитной роли при тубер­кулезе, но они, как правило, синтезируются и стало быть присут­ствуют в крови, а их специфичность определения выше, чем ГЗТ [КнорингБ. Е. и др., 1985; DhandR., 1986].

В настоящее время имеются высокочувствительные и воспроиз­водимые микротесты определения антител с автоматизированным и компьютерным учетом результатов (РИА, ИФА). Для получения высокоспецифических реагентов существует несколько подходов: фи­зические и химические методы фракционирования, получение мо-ноклональных антител, выделение с помощью последних антигенов узкой специфичности, получение «генно-инженерных» белков и син­тетических антигенов [Литвинов В. И. и др., 1988; Raheman S. et ah, 1988; Ridell М., 1988].

Еще одним подходом в серодиагностике может быть определение различий антительного спектра сывороток — антител к разным антигенным детерминантам с помощью метода иммуноблоттинга или радиоиммунопреципитации. Получены данные о том, что у разных больных туберкулезом определяются антитела к различным антигенным компонентам комплексного микобактериального препа­рата [Литвинов В. И. и др., 1989].

И наконец, в будущем, вероятно, для целей иммунодиагностики будет использовано Т-клеточное клонирование, т. е. изучение Т-клеточных клонов, реагирующих на определенные антигены мико­бактерии.

2.2. МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ИММУНИТЕТА

Огромное число исследований посвящено изучению роли факто­ров неспецифической реактивности и специфического противоту­беркулезного иммунитета, а также механизмов индукции различных феноменов иммунитета при туберкулезе и их взаимосвязи с рези­стентностью к туберкулезной инфекции. Полученные результаты позволяют сформулировать ряд общих положений.

Установлено, что антигенным компонентом микобактерии, ин­дуцирующим и обнаруживающим ГЗТ, являются белки; полисаха­риды и лип иды таким действием не обладают. Вероятно, во всех работах, в которых сообщалось о роли в данном феномене небелковых препаратов, соответствующий эффект обусловлен присутствием при­месей. Напротив, антителообразование могут стимулировать и вы­являть самые различные компоненты микобактерии [Литвинов В. И. и др., 1989; Grange J., 1989].

Микобактерии обладают мощным адъювантным действием, что широко используется для усиления иммунного ответа на слабоим-мунногенные антигены. Основной адъювантный эффект микобакте­рии осуществляется за счет гликолипидов (мурамиллипептид, ди-миколат трегалозы) клеточной стенки [Masihi К. et al,, 1985].

Показано, что клеточный противотуберкулезный иммунитет, те­стируемый как in vivo (туберкулиновые пробы), так и in vitro (как правило, реакция бласттрансформации), наиболее выражен в тех ситуациях, когда можно говорить о высокой (относительно) рези­стентности к инфекции: у иммунизированных людей и животных, на ранних стадиях вирулентной инфекции у животных и при тех моделях (например, у кроликов), когда инфекция протекает бла­гоприятно. У человека наиболее высокий клеточный противотубер­кулезный иммунитет также обнаруживается при благоприятном те­чении процесса, успешном его лечении и ограниченных формах заболевания.

Что касается уровня антител, то такой четкой закономерности обнаружить не удается, поскольку антитела к разным антигенам микобактерии имеют неодинаковую динамику при туберкулезном процессе, а часто природа антигена, использованного теми или иными авторами, неясна. Например, PPD (очищенный белковый дериват туберкулина) на самом деле в основном состоит из поли­сахаридов и полипептидов. Можно отметить также, что, вероятно, концентрация антипротеиновых антител наиболее высокая при от­носительно неблагоприятном течении туберкулезного процесса, а антиполисахаридных, наоборот, — при благоприятном.

Установлено, что нет полного параллелизма между «общим» состоянием Т-системы иммунитета и специфическим клеточным иммунитетом, как и состоянием В-клеточного иммунитета и уровнем противотуберкулезных антител, хотя в обоих случаях отмечаются сходные тенденции в изменении соответствующих показателей. В частности, данные о количестве иммуноглобулинов при туберкулезе противоречивы, хотя многие авторы отмечают тенденцию (часто статистически недостоверную) к увеличению уровня IgG и IgA и противотуберкулезных антител соответствующего класса при актив­ном процессе. При наиболее тяжелом течении туберкулеза имеется подавление как Т-клеточного (вообще), так и специфического кле­точного противотуберкулезного иммунитета. Однако выраженная депрессия Т-клеточного иммунитета определяется лишь в редких случаях; при очень тяжелых распространенных формах заболевания, в ситуации, напоминающей таковую при лепроматозной лепре.

Гуморальный и клеточный противотуберкулезный иммунитет ча­сто находится как бы в конкурентных взаимоотношениях при ту­беркулезе, точнее, возникновение высокого антителообразования может ингибировать клеточный иммунитет — феномен иммуноло­гического отклонения, возможно подобный иммунологическому уси­лению роста опухоли. Механизмы этого явления изучены недоста­точно, однако, вероятно, данный феномен определяется действием Т-супрессоров.

Пока нет четких сведений о том, какие компоненты микобактерии индуцируют протективный эффект, направленный против этих мик­робов. Данные, полученные до последнего времени, не позволяют по крайней мере отвергнуть бытующее представление, что для про­явления протективного эффекта нужно несколько антигенных де­терминант (на белковых и полисахаридных молекулах), одна часть из которых уникальна, а другая часть является перекрестной с другими микобактериями, а возможно, и рядом других микроорга­низмов. При этом, вероятно, необходимо предъявление иммуноген-ных детерминант таким образом, чтобы они были переработаны и предъявлены иммунокомпетентным клеткам (Т-лимфоцитам) мак­рофагами.

Для проявления протективного эффекта важны адъювантное дей­ствие микобактерии и длительное персистирование иммуногенных антигенов в организме.

Большая часть имеющихся данных свидетельствует о том, что иммунные противотуберкулезные сыворотки, как и В-лимфоциты, не оказывают прямого токсического действия на микобактерии и не усиливают бактерицидную активность макрофагов против этих микроорганизмов. Однако есть отдельные работы, в которых это положение оспаривается.

В настоящее время практически не вызывает сомнения, что центральным звеном в проявлении резистентности к микобактериям являются Т-клетки, специфически сенсибилизированные к мико-бактериальным антигенам. Они адоптивно переносят способность к протективному эффекту, такой перенос не удается с помощью взвеси лимфоцитов, обработанных анти-0- или анти-Thy-l-сывороткой (ан­тисыворотками к антигенам Т-лимфоцитов).

Вместе с тем Т-лимфоциты непосредственно не действуют на микобактерии. Эффективным звеном противотуберкулезной рези­стентности служат макрофаги. Только в клетках этого типа раз­множаются и гибнут микобактерии туберкулеза. При этом защитные системы макрофагов, небактерицидные, обеспечивают лишь инги-бицию размножения микроорганизмов. Ранее предполагалось, что за этот эффект ответственны ферменты лизосом, которые воздей­ствуют на микроорганизмы после слияния лизосом с фагосомой. Так, Q. Myrvik и соавт. (1984), G. Frenkel и соавт. (1986) показали, что имеются существенные различия в судьбе фагосом, содержащих вирулентные и авирулентные микобактерии, поскольку только пер­вые препятствуют их слиянию с лизосомами. Получены данные, свидетельствующие о том, что на микобактерии действуют перекиси. Так, показано повышенное высвобождение перекиси водорода аль­веолярными и перитонеальными макрофагами у иммунных живот­ных (морские свинки, мыши) в ответ на стимуляцию соответству­ющим видом микобактерии. Отмечено также резкое снижение со­держания чувствительных к перекиси изониазидрезистентных ми­кобактерии туберкулеза (мутантный штамм H37RV) в легких иммунных животных. Однако в экспериментах, проведенных на мышах, не удалось обнаружить зависимости между клиренсом ми­кобактерии макрофагами и непосредственным токсическим дейст­вием перекисей на бактерии. Эти данные свидетельствуют о том, что перекиси также не являются универсальным механизмом воз­действия макрофагов на микобактерии и, вероятно, этот эффект обусловлен комплексом различных факторов.

Вместе с тем следует подчеркнуть, что взаимодействие макро­фагов с микроорганизмами, в том числе с микобактериями, неспе­цифическое и требует иммунологического усиления. Таким усили­вающим фактором для макрофагов, содержащих микобактерии, яв­ляются сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые непосредст­венно, а скорее с помощью медиаторов (лимфокинов), стимулируют миграцию макрофагов в очаги воспаления (с помощью, в частности, факторов хемотаксиса), а также повышают фагоцитарную актив­ность и ингибицию микобактерии внутри макрофагов. При этом действие сенсибилизированных Т-лимфоцитов на макрофаги в ко­нечном итоге также оказывается неспецифическим. Т-клетки, им­мунные к микобактериям, адоптивно переносят усиление протек­тивного эффекта против разных внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов. Такие данные получены в исследованиях, выпол­ненных как in vivo, так и in vitro. Например, Т-клетки, иммунные к микобактериям туберкулеза, приобретают способность защищать мышей от инфицирования и нетуберкулезными микобактериями, что I. Orme и F. Collins (1986) связывают с наличием перекрестных антигенов. Однако, вероятно, более важным является неспецифи­ческое усиление активности макрофагов.

Как отмечалось выше, противотуберкулезные антитела как не­посредственно, так и при пассивном переносе, как правило, непос­редственно не ингибируют размножение микобактерии и не повы­шают бактериостатическую активность макрофагов (хотя имеется небольшое число данных, оспаривающих это положение). Более того, синтез антипротеиновых антител, которые выступают в каче­стве конкурирующих факторов с клеточным иммунитетом (феномен отклонения), отрицательно сказывается на течении туберкулезной инфекции. Такая ситуация была воспроизведена в эксперименталь­ных условиях и наблюдалась (редко) в клинической картине ту­беркулеза.

Элиминация Т-клеток (например, тимэктомией, облучением), а также через длительные сроки после тимэктомии или при выраженной иммунодепрессии (у животных и людей) отрицательно влияет на те­чение туберкулезной инфекции. Аналогично сопротивляемость к ту­беркулезу снижена у мышей с врожденным дефектом Т-клеток (линии nu/nu, NZB) [Авербах М. М. и др., 1980, 1984; Lefford J. etal., 1982], что подтверждает роль Т-лимфоцитов в защите от этого заболевания. Подобным же образом индукция толерантности (иммунологической ареактивности) в тех случаях, когда она затрагивает специфический Т-клеточный иммунитет и независимо от того, страдает или нет гумо­ральный иммунитет, также является крайне неблагоприятным фак­тором для взаимодействия микобактерии туберкулеза и макроорганиз­ма [Марков А. Н., 1980].

В тех случаях, когда имеются нарушения Т-клеточного имму­нитета, введение иммунокорригирующих средств (Т-активин, лева-мизол, тимозин, диуцифон и др.), действующих преимущественно на Т-клеточный иммунитет, восстанавливает нормальное функци­онирование Т-системы и вместе с тем оказывает положительное действие на течение туберкулезной инфекции [Хоменко И. С. и др., 1986].

Учитывая роль Т-клеточного иммунитета в сопротивляемости к туберкулезной инфекции, необходимо понять, почему развиваю­щийся Т-клеточный иммунитет оказывается не всегда эффективным несмотря на то, что общее число Т-лимфоцитов очень редко суще­ственно уменьшается при этой патологии. В настоящее время име­ются данные, позволяющие в определенной мере вскрывать причины этого явления. В частности, показано, что при тяжелом течении туберкулеза у людей уменьшается число лимфоцитов, несущих маркеры Т-хелперов (ОКТ-4 и Т/*), и изменяется соотношение Тх/Тс в сторону последних. Используя моноклональные антитела к поверхностным маркерам Т-лимфоцитов, J. Rook и соавт. (1985) установили, что у больных активным легочным туберкулезом в IV2 раза снижено число Т- и Т4-лимфоцитов, а число В- и Т8-клеток (супрессоров) не отличается у больных и здоровых лиц. Выражен­ность Т4-лимфоцитопении не зависела от тяжести туберкулезного процесса и интенсивности туберкулиновых проб. Авторы считают, что Т-лимфоцитопения — это не проявление приобретенного им­мунодефицита, а результат иммунодепрессии. Действительно, при туберкулезе (однако, вероятно, только при его наиболее тяжелых формах) может развиваться иммунодепрессия, в первую очередь вследствие интоксикации. М. М. Авербах и соавт. (1986), В. В. Ере­меев и соавт. (1986) установили, что уменьшение числа Т-хелперов и соотношения Тх/Тс в сторону последних более существенно при прогрессирующем течении туберкулеза, а также при распростра­ненных деструктивных формах заболевания.

Количественные изменения субпопуляций Т-лимфоцитов могут определяться не только в периферической крови, но и в других органах и тканях. Так, у больных туберкулезным плевритом в плевральной полости увеличивается общее число Т-лимфоци­тов, число ОКТ-4~лимфоцитов (хелперов), а также соотноше­ние ОКТ-4/ОКТ-8 по сравнению с таковым в периферической крови. При стимуляции PPD in vitro соотношение Т4/Т8 возрастает в культурах лимфоцитов плевральной полости в большей степени, чем в периферической крови. Показано, что на PPD реагировали Т4-(но не Т8)-лимфоциты. После стимуляции PPD увеличивалось также число DR-положительных лимфоцитов [Shiratsuhi Н., Tsuynguchi Т., 1984]. Это очень важно, так как для взаимодействия лимфоцитов с макрофагами, поглотившими микобактерии, необхо­дима экспрессия таких антигенов.

Особенно актуальным является изучение механизмов супресии иммунного ответа при туберкулезе. И у людей, и у эксперимен­тальных животных ареактивность (или гипореактивность) к мико-бактериальным антигенам ассоциируется, по-видимому, с активно­стью клеток-супрессоров. При этом обнаружены 2 типа супрессоров: Т-клетки — Tj⁺OKT8⁺ (у человека), Lytl⁺2⁺ (у мышей) и макро-фаги-супрессоры. Механизмы супрессии хорошо изучены при сис­темном (внутривенном) введении вакцинного штамма мышам. По­казано, что в разных ситуациях могут стимулироваться антиген-специфические и антигеннеспецифические механизмы супрессии, опосредованные соответствующими супрессорными медиаторами, ко­торые влияют на синтез и рецепцию интерлейкинов (ИЛ) [Campa М. et al, 1984; ColizziV. et al, 1985].

Одним из посредников активации лимфоцитов в реакции на митогены (как специфической, так и неспецифической) является ИЛ-2. В этом плане представляют интерес исследования Z. Toossi и соавт. (1986). Показано, что лимфоциты больных туберкулезом («свежевыявленным») в ответ на стимуляцию PPD вырабатывали ИЛ-2 на 81,2% меньше, чем лимфоциты здоровых туберкулинпо-ложительных доноров. У этих больных в 3 раза была снижена пролиферативная реакция на PPD в культурах лимфоцитов. Вместе с тем в таких культурах не содержались супрессивные факторы. Однако макрофаги были частично или полностью (у разных больных) ответственны за снижение синтеза ИЛ-2 и бластогенеза в культурах с PPD (макрофаги больных, в частности, подавляли синтез ИЛ-2 в культурах лимфоцитов здоровых людей). Экзогенный ИЛ-2 уси­ливает пролиферацию лимфоцитов как в присутствии PPD, так и без него. С помощью моноклональных антител было обнаружено снижение числа рецепторов для ИЛ-2 на лимфоцитах перифериче­ской крови больных. Следовательно, в данном случае супрессорный эффект был обусловлен как действием макрофагов-супрессоров, так и снижением реакции лимфоцитов на ИЛ-2. Все эти данные в целом свидетельствуют о том, что супрессия иммунного ответа при тубер­кулезе является сложным процессом, в котором участвуют макро­фаги и Т-лимфоциты (вероятно, и В-лимфоциты, и иммунные ком­плексы), действующие в разных ситуациях на различные этапы иммуногенеза.

Интенсивно исследовалась роль в защите от туберкулеза «мес­тных» факторов бронхиального эпителия, альвеол, так называемого сурфактанта. Имеются сведения (противоречивые) об определенном значении альвеолярных макрофагов и секреторного IgA, в одних работах отмечается дефект этих систем у больных туберкулезом, в других, наоборот, мобилизация данных защитных факторов в брон-хоальвеолярном содержимом. То же самое относится и к соотноше­нию в бронхоальвеолярном содержимом Т- и В-лимфоцитов, суб­популяций Т-лимфоцитов, к содержанию и роли опсонизирующих факторов (компонентов комплемента, IgG). Получены новые дан­ные, в частности, о значении местных факторов супрессии проти­вотуберкулезного иммунитета [Мороз А. М и др., 1990]. Учитывая, что заражение туберкулезом в естественных условиях происходит, как правило, аэрогенным путем, изучение тех защитных факторов (особенно выявление их дефекта), которые первыми контактируют с ннфектом, представляется весьма важным. В этом плане наши знания пока менее совершенны, чем соответствующие представления о роли «местного» иммунитета, например, при кишечных инфекциях. Однако надо учитывать, что все защитные элементы, обнаружива­емые в бронхоальвеолярном содержимом, попадают туда из цирку­ляции (Т- и В-лимфоциты, и макрофаги, и иммуноглобулины, и компоненты комплемента). Кроме того, их количественная оценка затруднена, особенно у человека.

Считалось, что при туберкулезе существенную роль играет за­медленная аллергия (ГЗТ), которую оценивали по кожным тубер­кулиновым пробам. Однако было показано, что кожная ГЗТ является одним из феноменов Т-клеточного иммунитета. Ранее предполага­лось, что ГЗТ лежит в основе образования казеоза в туберкулезных очагах (другие исследователи считали, что немедленная гиперчув­ствительность). Однако более вероятно, что казеоз образуется в результате воздействия ферментов макрофагов, скапливающихся в очагах туберкулезных поражений. Многие авторы пытались разде­лить ГЗТ (оцениваемую по кожным пробам) и иммунитет (так называли повышение резистентности к туберкулезу). Такие попыт­ки, осуществляемые с помощью десенсибилизации туберкулином или путем поиска фракций микобактерии, индуцировавших один из этих феноменов (без другого), чаще оказывались безуспешными.

Следует отметить, что пока не найден субстрат ГЗТ, который вызывал бы (подобно тому, как это происходит при немедленной аллергии) неспецифическое повреждение клеток в результате спе­цифического взаимодействия антител с антигенами (или иммуно-компетентными клетками), и поэтому «место» замедленной аллергии (если такая существует) при туберкулезе не определено.

Что касается немедленной аллергии, обусловленной антителами-реагинами (IgE) и иммунными комплексами, то показано, что такие реакции при туберкулезной инфекции развиваются. Так, по данным Е. Gatner и соавт. (1983), содержание IgE-антител в сыворотках крови больных туберкулезом в 17^а/г раза выше, чем у здоровых доноров, однако эти антитела находятся в связанном (в иммунных комплексах) состоянии. В циркулирующих иммунных комплексах у больных туберкулезом содержатся иммуноглобулины (чаще IgG и IgA), компоненты комплемента (Clg, СЗ и С4) и антигены ми­кобактерии. Не исключено, что в иммунных комплексах при ту­беркулезе могут быть обнаружены и другие антигены (тканевые, антигены других микроорганизмов у вторично инфицированных больных). Однако о том, какую роль в патогенезе туберкулеза играют эти медиаторы немедленной аллергии, пока неизвестно.

Многие годы дискутируется вопрос о том, развиваются ли при туберкулезе аутоиммунные реакции и если развиваются, то как это влияет на течение туберкулезной инфекции. Разумеется, коль скоро при данной инфекции происходит деструкция тканей и изменяется химическая структура тканевых компонентов, могут открываться детерминанты, с которыми иммунекомпетентные клетки организма в нормальных условиях не имеют контакта, то какая-то реакция иммунной системы на собственные (вероятно, измененные) ткани развивается. Учитывая сложный характер нарушений иммунитета при туберкулезе, адъювантное действие микобактерии, а также то, что толерантность «к своему» в значительной мере имеет активный характер, а не связана с элиминацией всех возможных реагирующих на «свое» клонов, вопрос о возникновении и роли аутоиммунных реакций при туберкулезе требует пересмотра.

В определении роли аутоиммунитета при туберкулезной инфек­ции важны данные, полученные в последнее десятилетие. Так, С. Thorns и J. Morris (1985) показали, что некоторые моноклональ-ные антитела (см. ниже) к антигенам микобактерии реагировали и с тканевыми антигенами. Подобным же образом ИЛ-2 продуциру­ющие Т-клеточные клоны (см. ниже), полученные слиянием клеток лимфатических узлов мышей линии С57В1/6 и мышиной миеломы, реагировали как на микобактериальные, так и тканевые (свои) антигены [Miller L, 1986].

2.3. РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

Имеется много фактов, свидетельствующих о роли наследствен­ности при туберкулезе у человека. Главные из них следующие. 1. Частота заболевания (конкордантность) туберкулеза у монози­готных (однояйцевых) близнецов выше, чем у дизиготных. 2. Зна­чительно большая частота заболевания туберкулезом среди родст­венников больного — пробанда (больного туберкулезом, с которого начинается такой анализ), даже в тех случаях, когда родственники не находятся в семейном контакте. 3. «Накопление» числа случаев заболевания туберкулезом в семьях с близкородственными браками.

В последнее десятилетие появились данные о роли восприимчи­вости к туберкулезу конкретных генетических систем. При этом, естественно, в первую очередь обращалось внимание на главный комплекс гистосовместимости человека — HLA-систему, в которой (в ее DR-локусе) локализуются гены иммунного ответа. Так, по­казано, что имеются выраженные и статистически достоверные ас­социации ряда антигенов HLA В-локуса с туберкулезом: В8 — у канадцев, В15 — у американских негров, В35 — у китайцев, В5 — у египтян.