И МЕХАНИЗМЫ ИХ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

Первые химиотерапевтические средства были синтезирова­ны основоположником химиотерапии П. Эрлихом. Это были произ­водные мышьяка — сальварсан и неосальварсан. Исследования, про­веденные П. Эрлихом, позволили установить, что структурные осо­бенности химического вещества (например, радикалы) определяют характер его противомикробного действия.

В 1932 г. Г. Домагк синтезировал первый сульфаниламидный пре­парат — стрептоцид, явившийся родоначальником многочисленной группы сульфаниламидных соединений, к которым чувствительны ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий, преж­де всего пиогенные стрептококки, менингококки, гонококки, кишечная палочка и др. Кроме того, некоторые сульфаниламиды активны в отношении хламидий — возбудителей трахомы.

К данным препаратам резистентные формы бактерий образуются сравнительно медленно.

Изучение механизма антибактериального действия сульфанилами­дов привело к открытию антиметаболитов — соединений, имеющих структурное сходство с важнейшими метаболитами, участвующими в анаболических или катаболических реакциях. Включение антиметаболита в эти реакции приводит соответствующие бактерии к задержке размножения и последующей гибели. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие, которое главным образом связано с нарушением в клетках микроорганизмов синтеза жизненно важных для них ростовых веществ - фолиевой, дигидрофолиевой кислот и др., в молекулу которых входит парааминобензойная кисло­та. Структурное сходство сульфаниламидов с ПАБК приводит к тому, что бактерии усваивают первые вместо вторых, в результате чего блокируются соответствующие метаболические реакции. Некоторые лекарственные препараты, содержащие ПАБК (новокаин и др.) обладают выраженным антисульфаниламидным действием.

Наиболее широко применяются норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфамоно- и сульфадиметоксин. К трем последним препаратам чувствительны стафилококки, стрептококки, гонококки, менингококки, эшерихии, шигеллы, а также хламидии трахомы. Бактерии, резистентные к другим сульфаниламидам, сохраняют эти свойства и к упомянутым препаратам.

В урологической практике применяют уросульфан, который обла­дает бактериостатическим действием в отношении стафилококков и кишечных палочек, являющихся возбудителями циститов, пиелитов, пиелонефритов.

К комбинированным сульфаниламидным препаратам относится бактрим(синоним бисептол, сульфатон), представляющий собой смесь двух веществ: сульфаметоксазола и триметоприма. Он оказывает бактерицидное действие на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в ча­стности стафилококки, гонококки, клебсиеллы, протей, шигеллы, синегнойную и гемофильную палочки, риккетсии, хламидии.

Помимо сульфаниламидов, к антиметаболитам относятся аналоги изоникотиновой кислоты, азотистых оснований и других соединений.

Из аналогов изоникотиновой кислоты в качестве химиотерапевтических препаратов применяются ее гидразиды — изониазид, фтивазид, тубазид, метазид и другие, производные тиамида изоникоти­новой кислоты— этионамид, протионамид, а также производные парааминосалициловой кислоты (ПАСК), обладающие бактериоста­тическим действием в отношении микобактерий туберкулеза.

Однако антиметаболиты нашли сравнительно ограниченное при­менение в химиотерапии инфекционных заболеваний.

Это объясняется однотипностью многих биохимических реакций, протекающих в клетках бактерий и человека, поэтому один и тот же антиметаболит блокирует образование продуктов, необходимых для жизнедеятельности микробов и определенных клеток организма че­ловека.

К ДНК-тропным препаратам относятся производные нитрофурана: фурациллин, фуразолидон и др., а также производные нитроимидазола: метронидазол, тинидазол. Они оказывают микробоцидное действие на ряд грамположительных (стафилококки, стрептокок­ки, клостридии раневой инфекции) и грамотрицательных бактерий (шигеллы, сальмонеллы), а также хламидии и некоторые простейшие (трихомонады). Особенности химического строения производных нитрофурана отражаются на их антимикробном спектре.

Резистент­ность бактерий к данным препаратам развивается медленно и являет­ся перекрестной, т.е. бактерии, резистентные к одному из производ­ных, приобретают устойчивость к другому.

К препаратам, блокирующим процессы репликации и транскрип­ции, относится группа хинолонов: налидиксовая кислота, производводные хинолонтрикарбоновых кислот и производные хиноксалина. Из них наиболее активны в отношении грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, синегнойная палочка) хинолоны третьего поколения - норфлоксацин, офлоксацин и др.

К препаратам, нарушающим энергетический метаболизм, относят­ся производные оксихинолина.