ВАЖНЕЙШИЕ ГРУППЫ АНТИБИОТИКОВ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ПРОТИВОМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ.
1. Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки.
К данной группе относятся пенициллины, цефалоспорины, циклосерин.
Пенициллины.Продуцентами пенициллинов являются плесневые грибы рода Penicillium, которые в процессе своей жизнедеятельности образуют несколько видов пенициллинов. Наиболее активным природным соединением является бензилпенициллин.
Остальные виды пенициллинов отличаются от него тем, что вместо бензильного радикала (С2Н5—СН2—) содержат другие. Основной частью молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота. Путем присоединения к пенициллановой кислоте вместо бензильного различных других радикалов были получены полусинтетические пенициллины нескольких поколений, отличающиеся друг от друга антибактериальными спектрами, устойчивостью к пенициллиназе и фармакологическими свойствами.
К 1-му поколению относят:
а) природные пенициллины — бензилпенициллин;
б) пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины — метициллин, оксациллин, клоксациллин;
в) аминопенициллины с расширенным антибактериальным спектром — ампициллин, амоксициллин, циклоциллин и др.
Ко 2-3-му поколениям относят карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин и др.
К 4-му поколению относят пенициллины с широким антибактериальным спектром: а) уреидопенициллины — мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин и др.;
б) амидинопенициллины — мециллам и др.
Пенициллиназа относится к ферментам бета-лактамной группы, вызывающим расщепление бета-лактамного кольца с образованием неактивной бензилпенициллановой кислоты. Синтез данного фермента контролируется R-плазмидами многих видов бактерий. Устойчивость метициллина, оксациллина и других полусинтетических пенициллинов к пенициллиназе связана с защитой бета-лактамного кольца от данного фермента.
Особый интерес приобретают фиксированные комбинации пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз. К ним относятся препараты из группы клавулановой кислоты (амоксиклав) и производные сульфонов пенициллановой кислоты (сульбактам, тазобактам). Эти комбинации позволяют устранить многие недостатки пенициллинов при сохранении их достоинств.
Резистентность стафилококков к пенициллинам связана с продукцией пенициллиназы, а грамотрицательных бактерий — с данным ферментом, а также с особенностями структуры и химического состава в клеточных стенках
Антибактериальный спектр пенициллины 1-го поколения имеют сравнительно узкий: природные антибиотики (бензилпенициллин) действуют преимущественно на гноеродные кокки и некоторые грамположительные бактерии (палочки дифтерии, клостридии и др.). Типичными представителями противостафилококковых пенициллинов являются оксациллин, метициллин и другие препараты, устойчивые к пенициллиназе. У аминопенициллинов и карбоксипенициллинов антибактериальный спектр расширен за счет ряда грамотрицательных бактерий (прежде всего энтеробактерий). Уреидопеницилинны активны в отношении некоторых других грамотрицательных бактерий, в частности псевдомонад. Это объясняется их способностью проникать через липополисахарид клеточных стенок грамотрицательных бактерий.
Механизм антибактериального действия всех пенициллинов связан с нарушением синтеза клеточной стенки за счет блокирования синтеза пептидогликана (муреина). Таким образом, пенициллин действует только на растущие клетки, в которых осуществляются процессы биосинтеза пептидогликана. Вследствие отсутствия пептидогликана в клетках человека пенициллин не оказывает на них ингибирующего действия (отсутствие «мишени»), т.е. является практически нетоксичным антибиотиком.
Цефалоспорины — большая группа природных антибиотиков, продуцируемых грибами рода Cephalosporium, и их полусинтетических производных. Основным структурным компонентом цефалоспоринов является 7-аминоцефалоспориновая кислота (7-АЦК), которая имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой (6-АПК), основой пенициллинов.
Однако различия в химической структуре этих двух групп антибиотиков делают цефалоспорины устойчивыми к пенициллиназам, продуцируемым стафилококками и другими грамположительными бактериями, но могут разрушаться пенициллиназами грамотрицательных бактерий и цефалоспориназами.
К цефалоспоринам относятся антибиотические препараты нескольких поколений, отличающиеся друг от друга по антибактериальному спектру и фармакологическим свойствам. К цефалоспоринам 1-го поколения относятся цефалоридин (цепорин), цефалоксин, цефалотин и др.; 2-го поколения— цефамандол, цефуроксим, цефазолин (кефзол), мандол и др. 3-го поколения — кефлор, цефтазидим (фортум), клафоран, кетоцеф и др.
Антибактериальный спектр цефалоспоринов 1-го поколения в целом достаточно широк. Они характеризуются высокой активностью против грамположительных бактерий и выборочно в отношении грамотрицательных. По действию на стафилококки и эшерихии они превосходят пенициллины. В терапевтических концентрациях преобладает бактерицидное действие препаратов. Однако так же, как и к пенициллинам, к ним устойчивы псевдомонады, протеи, многие энтерококки, бактероиды.
Цефалоспорины 2-го поколения отличаются более высокой устойчивостью к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий и более широким антибактериальным спектром, хотя к ним также устойчивы вышеперечисленные микроорганизмы.
Цефалоспорины 3-го поколения относятся к антибиотикам широкого спектра действия с высокой стабильностью к большинству микробных β-лактамаз. Они отличаются от антибиотиков предыдущих поколений значительно большей активностью в отношении синегнойных бактерий, бактероидов и др. Высокоактивны в отношении бактерий, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам 1-го и 2-го поколений, а также к аминогликозидным антибиотикам, левомицетину, сульфаниламидам. Инфекции, вызванные псевдомонадами, хорошо поддаются лечению цефтазидимом.
Механизм антибактериального действия цефалоспоринов такой же, как и у пенициллинов.
Цефалоспорины блокируют синтез клеточной стенки.
Развитие резистентности бактерий ко многим цефалоспоринам встречается редко и происходит медленно. Отмечается перекрестная устойчивость бактерий к цефалоспоринам 1-го и 2-го поколений.
Новые β-лактамы:
1) Карбопенемы (тиенамицины). Характеризуются широким антибактериальным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии и анаэробы. Однако они быстро инактивируются ферментами почек.
2) Монобактамы. Они имеют узкий антибактериальный спектр и не действуют на грамотрицательные бактерии и анаэробы.
3) Производные клавулановой кислоты. Эти препараты являются ингибиторами бета-лактамаз. Они имеют бета-лактамное кольцо, и необратимо связываясь с бета-лактамазами, блокируют их. Применяются в виде комбинированных препаратов с другими антибиотиками, например, с амоксициллином — амоксиклав, с тикарциллином — тиментин, действующими на некоторые грамотрицательные и грамположительные бактерии.
Циклосерин.Антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности некоторых актиномицетов. Он получен синтетическим путем.
Антибактериальный спектр. Циклосерин оказывает бактериостатическое действие на некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии. Важной особенностью данного антибиотика является его способность задерживать размножение микобактерий туберкулеза, хотя она выражена слабее, чем у стрептомицина, фтивазида и тубазида. Циклосерин действует на устойчивые к перечисленным препаратам микобактерии туберкулеза. Его относят к антибиотикам «резерва».
Механизм антибактериального действия циклосерина объясняется изменениями в синтезе пептидогликана клеточной стенки.
2. Антибиотики, нарушающие функции цитоплазматической мембраны микроорганизмов.
К данной группе относятся полимиксины, полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В).
Полимиксины.Группа родственных антибиотиков, продуцируемых спорообразующими почвенными бактериями Bacillus polymyxa и др. По химическому строению представляют собой сложные соединения, включающие остатки полипептидов. К данной группе относятся полимиксин М, полимиксин В, которые отличаются друг от друга главным образом фармакологическими свойствами.
Антибактериальный спектр этих антибиотиков включает преимущественно грамотрицательные бактерии (кишечная и синегнойная палочки, шигеллы, протей, клебсиеллы). Резистентны к полимиксинам грамположительные бактерии, микоплазмы, грибы. На чувствительные бактерии полимиксины оказывают бактерицидное действие, резистентность к ним развивается медленно.
Полиеновые антибиотики.К данной группе относятся главным образом противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин В, продуцируемые антиномицетами. Близки к ним гризеофульвин, толнафтат, клотримазол, миконазол, кетоконазол и др. К гризеофульвину и толнафтату чувствительны дерматофиты, к трем последним препаратам — большинство грибов, за исключением аспергиллов.
Антимикробный спектр нистатина и леворина включает дрожжеподобные грибы рода Candida и грибы рода Aspergillus. К амфотерицину В чувствительны возбудители глубоких микозов.
Резистентность чувствительных микроорганизмов к данным антибиотикам развивается редко.
Механизм антимикробного действия полиеновых антибиотиков связан с адсорбцией на цитоплазматической мембране грибов, что приводит к повышению проницаемости мембраны, в результате чего клетка обезвоживается, теряет некоторые микроэлементы (калий) и в конечном итоге погибает.
Чувствительность микроорганизмов к нистатину, леворину и другим полиеновым антибиотикам объясняется наличием стеролов в составе их мембраны, а устойчивость бактерий, спирохет, риккетсий и других микроорганизмов — отсутствием данного компонента. Возникновение резистентности к этим антибиотикам у дрожжеподобных грибов наблюдается редко.
3. Антибиотики, ингибирующие синтез белка на рибосомах бактериальных
Дата добавления: 2015-08-04; просмотров: 2110;