Антибилтиктер

Химиятерапия туралы түсінік.

Химиятерапия – химиялық заттардың көмегімен спецификалық антимикробтық, антипаразиттік емдеу. Бұл заттардың микроорганизм жағдайында ауру тудырғыш микроорганизмдерге қарсы талдамалы әсер ету қасиеттері бар.

Химиятерапияның негізін қалаушы неміс химигі П.Эрлих, ол құрамында мышьяк бар химиялық заттардың спирохеттер мен трипоносомдарға қатерлі әсер ететінін анықтады. Және 1910 ж алғашқы химиотерапевтік препарат – сальварсанды (микроорганизмге зиянсыз, бірақ қоздырғышты жоятын мышьяк қосындысы) шығарып алды.

1935 ж неміс химигі Г.Домагк анилиндік бояу заттардың ішінен протонзоил немесе қызыл стрептоцидті тапты. Ол – бактерияға ағзадан тыс әсер етпейтін, бірақ эксперименттік жануарларды стрептококкты инфекциядан сақтайтын зат. Кейін протозоил организмде in vivo және in vitro да антибиотикалы активтілік көрсететін сульфаминиламидтер парааминобензой қышқылының (ПАБҚ) құрылымдық аналогтары болып табылады. Ол бактериялардың өмір сүруі үшін қажетті фоль қышқылының биосинтезіне қатысады. Бактериялар парааминобензой қышқылының орнына сульфаниламидті қолданып, өледі.

/ / \ \ / / \ \ NH₂

\ \ / / I II

COOH \ \ / /

ПАБҚ SO₂NH сульфаниламид

Қазіргі уақытта әр түрлі микроорганизмдер әсерінен туған аураларды емдеу үшін қажетті, химиотерапевтік препараттардың басым көпшілігі анықталған. Антибактериялық препараттар тобына сульфаниламидтерден басқа нитрофуранды препараттар; оксихинолиндер, хинолондар, имидозолдар кіреді. Сонымен бірге бұл топқа спецификалық активтілігі бар дәрілік заттар да кіреді. Мысалы: туберкулезге қарсы препараттар. Химиотерапевтік заттарға айтарлықтай аз мөлшерде саңырауқұлаққа қарсы (антимикотик) және антипротозойдтік дәрілік заттар топтары кіреді.Әрқашан вирустарға қарсы препараттарды іздеу қарқынды жүріп отырады. Вирустардың клеткаішілік абсолюттік паразиттілігіне байланысты, ол - өте күрделі кезең. Соған қарамастан ацикловир, ремантадин, рибавирин, метисазол сияқты және т.б. көптеген препарпттар алынады.

Химиотерапевтік препараттардың арасында ерекше орынды антибиотиктер алады.

Антибиотиктер.

Антибиотиктер – қатерлі ісіктердің дамуын және микроорганизмдердің өсуін тежейтін, микроорганизмдерден, жануарлар және өсімдіктер клеткасынан өндірілетін химиотерапевтік заттар мен олардың туындылары.

Бірінші антибиотикті 1929 ж ағылшын бактериологы А.Флеминг ашты. Флеминг көгеру саңырауқұлағы Пенициллиум нотатумды зерттеу кезінде бактериялық культураның өсуіне кедергі жасайтын затты анықтап, оны пенициллин деп атады.

1940 ж Г.Флори және Э.Чейн тазартылған пенициллинді алды. 1945 ж А.Флеминг, Г.Флори және Э.Чейн Нобель лауреаты атағын алды.

Антибиотиктердің жіктелуі.

А.Флеминг алғашқы антибиотикті ашқаннан кейінгі 60 жыл ішінде 6000-ға жуық антибиотиктер алынды, сондықтан қазір ең маңызды мәселелердің бірі осы препараттарды систематизациялау болып табылады. Антибиотиктердің әр түрлі жіктелуі бар, бірақ оның ешқайсысы жалпы қабылданған емес. Антибиотиктердің ең басты жіктелуі, химиялық құрамына байланысты (1 - таб)

Таблица 1. химиялық құрамына байланысты антибиотиктердің жіктелуі.

Алыну кезіне байланысты антибиотиктерді 5 топқа ажыратады:

1) саңырауқұлақтардан алынатын антибиотиктер, мысалы: Пенициллиум (пеницил, гризеофульвин), Цефалоспориум (цефалоспорин), Фузидиум (фузидин) және т.б.

2) актиномициттерден алынатын антибиотктер, бұл топқа антибиотиктердің 80% енеді. Антибиотиктердің арасында ең негізгі стрептомицин, эритромицин, левомицетин, нистатин және басқа антибиотиктерді өндіретін стрептомицес өкілдері.

3) Бактериялардан алынатын антибиотиктер. Бұл мақсатта жиі қолданылатын Бациллиус және Pseudomonos өкілдері. Бұл топқа мысал ретінде полимиксинді айтуға болады.

4) Жануарлардан алынатын антибиотиктер. Балықтың майынан эктерицидті алады.

5) Өсімдіктерден алынатын антибиотиктер. Оларға пияздан, сарымсақтан, басқа өсімдіктерден алынатын фитонцидтерді жатқызуға болады. Олар өте тұрақсыз қосылыстар болғандықтан таза күйінде алынбаған. Көртеген микробтардың антимикробтық қасиеті бар. Мысалы, ромашка, шалфей, календула.

Антибиотиктерді алу тәсілдері.

Антибиотиктерді алудың 3 тәсілі бар.

Биологилық синтез.

Бұл тәсілмен антибиотиктерді алу үшін, микроорганизмдердің жоғарғы өнімді штаммдарын және оларды өсіретін арнайы қоректік орталарын пайдаланады. Мысалы, бұл тәсілмен пенициллинді алады.

Химиялық синтез.

Кейбір антибиотиктердің құрылымын білгеннен кейін, оларды химиялық синтездеу тәсілімен алу мүмкіндігі туды. Мысалы, бұл тәсілмен алынған алғашқы антибиотктердің алғашқысы – левомицетин.

Комбинирленген тәсіл.

Бұл тәсіл алдыңғы екі тәсілдің ұштасуы болып табылады. Биологиялық синтез жолыменантибиотиктің ядросые алса (мысалы, пенициллен в-аминопенициллан қышқылын) ал, химиялық синтез жолымен оған әр түрлі радикалдарды қосады. Осы тәсілмен алынған антибиотиктерді жартылай синтетикалық деп атайды. Мысалы: жартылай синтетикалық цефалоспорин, тетрациклин антибиотиктерді кеңінен қолданыс тапқан. Жартылай синтетикалық антибиотиктердің ерекшелігі олардың табиғи антибиотиктерге тұрақты микроорганизмдердің сезімталдылығы болып табылады. Бұл әдіс антибиотиктер өндірісінде кең қолданылады.

Антибиотиктердің әсер ету механихмі мен спектрі.

Антибиотиктерді әсер ету микроорганизмдеріне байланысты 5 топқа бөледі. Сонымен бірге ісікке қарсы антибиотиктер де бар. Бұлардың әрқайсысы кең спектрлік және кең емесе спектрлік болып 2 подгруппаға ажыратылады.

Антибактериалық антибиотиктер - препараттардың ең көп санды тобы. Оның ішінде бактериялардың барлық өкілдеріне әсер ететін, кең спектрлі әсер етушілер басым. Кең спектрлі әсері бар антибиотиктерге аминогликозидтер, тетрациклиндер және т.б. жатады. Тар спектрлі антибиотиктер бактериялардың тек кейбір өкілдеріне ғана әсер етеді. Мысалы: полимиксин тек грам теріс, ал ванкомицин тек грам оң бактерияларға әсер етеді.

Саңырауқұлақтарға қарсы антибиотиктер. Құрамына препараттардың аз мөлшері ғана кіреді. Кең спектрлі антибитикке, мысалы, бластомикоз, аспергиллез кезінде эффективтілік көрсететін амфотерцин В-ны жатқызуға болады. Ал тар спектрлі антибиотикке саңырауқұлақтың Кандида туысына әсер етуші нистатинді айтуға болады.

Антипротозойдтік антибиотиктер – аз санды препараттар. Мысалы, амебиаз кезінде тар спектрлі антибиотик – фумагин пайдаланылады.

Антивирусты антибиотиктердің қазіргі уақытта бірде – бір өкілі алынған жоқ.

Ісікке қарсы антибиотиктер – көп санды препараттар. Олардың цитотоксикалық әсері бар. Олардың көбісі әр түрлі ісіктерде қолданылады, мысалы: рубомицин, митомицин.

Антибиотиктердің антибактериалық әсері бактериялардың өлуіне әкелетін бактерицидтік (мысалы, пенициллиндерде, цефалоспориндерде) және бактериялардың өсуі мен дамуын тежейтін бактериостатикалық (мысалы, тетрациклин, левомецитин) болуы мүмкін. Бактериостатикалық антибиотиктердің дозасын көбейтсе, ол да бактериялардың өлуіне әкеледі. Саңырауқұлаққа қарсы антибиотиктердің де осыған ұқсас әсері болады: Фунгицидті және Фунгиостатикалық. Көбінесе ауыр ауруларда бактериоцидтік және фунгицидтік антибиотиктерді қолданады. Микроорганизмдерге антибиотиктердің әсері олардың микроб клеткасындағы биохимиялық реакцияларды тежеуімен байланысты. Антибиотиктерді әсер ету механизміне байланысты 4 топқа бөледі.

1) клетка қабырғасының синтезін бұзатын антибиотиктер. Бұл топқа мысалы, в-лактамдарды жатқызамыз.

2) Клетка мембранасының синтезін және молекулалық ұжымын бұзатын антибиотиктер. Мысалы, полимиксин, полиендер.

3) Белок синтезін бұзатын антибиотиктер. Бұл топтың өкілдері: аминогликозидтер, тетрациклиндер, микролидтар, левомецитин.

4) НҚ синтезін тоқтататын антибиотиктер.

Бұл топқа мысалы, ісікке қарсы антибиотиктер – актиномициндер (РНҚ синтезін тежейтін) және ДНҚ синтезін тежейтін – рубомицин жатады.

Антибиотиктердің қосымша әсері.

Алынған 6000 антибиотиктерден клиникалық практикада тек 50-100 препараты ғана қолданылады. Бұның себебі көптеген антибиотиктер антимикробтық қасиет көрсеткенімен, организмге кері әсерін тигізеді. Сондықтан олар ауруларды емдеуге қолданылмайды. Клиникада қолданылып жүрген антибиотиктердің өзі де организмге кері қосымша әсерлері болады.

Антибиотикотерапияның асқынуының бірнеше тобын ажыратады.

Токсикалық реакция. Антибиотиктердің токсикалық әсері препараттардың өзінің қасиеттеріне, оның мөлшеріне, енгізу тәсілдеріне және ауру адамның жағдайына байланысты болады. Осы топтың асқынуларының арасында 1-орында бауырдың зақымдалуы болады. Мысалы, тетрациклиндердің осындай әсері болады. 2-орында невротоксикалық әсері бар антибиотиктер тұрады. Мысалы, аминогликозидтер. Осы антибиотиктер есту нервінің қайтымсыз зақымдалуына әкелуі мүмкін. Левомецитин қан жасау мүшелерін зақымдайды және оның эмбриотоксикалық әсері бар. Цефалоспорин Ш витамин К синтезін бұзады, соның нәтижесінде қан құйылу құбылысы байқалады. Антибиотиктер арасында токсикалығы аз пенициллин болып табылады, бірақ оны көп уақыт пайдалану ОЖЖ-ның зақымдалуына әкелуі мүмкін. Ауруға антибиотиктің токсикалық әсерін тигізбеу үшін, антибиотикті беру алдында зиянсыздығын тексеріп, үнемі антибиотиктер токсикалық әсер көрсететін мүшелерді бақылап отыру қажет.

Дисбактериоз. Кең спектрлі антибиотиктерді қолданғанда аурулардың қоздырғыштарымен бірге, осы антибиотиктерге сезгіштік көрсететін кейбір қалыпты микрофлораның түрлері жойылады. Антибиоткорезистентті микроорганизмдерге орын босайды да, олар көбейіп, әр түрлі аурулардың пайда болуына себеп болады. Мысалы: стафилококкты пневмониямен ауыратын науқаста антибиотикотерапиядан кейін E.coli туғызатын цистит дамуы мүмкін. Сонымен бірге дисбактериоздың көрінуі болып кандидамикоз табылады. Қалыпты микрофлораның өсіп, енуін антибиотиктермен тежеу, оның патогенді микроорганизмдерге антогонистикалық қызметінің бұзылуына және әр түрлі ауралурдың тууына әкеледі. Мысалы, E.coli – ге қарсы қолданылатын антибиотиктер, организмнің дизентерияға, тырысқаққа және басқа ішек инфекцияларына сезімталдығын жоғарлатады.

Дисбактериозды алдын алу мүмкін емес, бірақ оның соңын қадағалауға болады.

1) Тар спектрлі әсері бар антибиотиктерді қолдану.

2) Антибактерилық антибиотиктермен қатар саңырауқұлақтарға қарсы препараттарды қолдану.

3) Қалыпты микрофлораны қалпына келтіру үшін эубиотиктерді қолдану.

Иммундық жүйеге әсер ету.

Антибиотиктерді қолдану аллергиялық реакцияларды туғызуы мүмкін. Олардың пайда болуы препараттың қасиеттеріне (ең күшті аллергендерге пенициллин және цнфалоспориндер жатады), енгізу әдістеріне және науқастың өзіндік сезгіштігіне тәуелді болады.

Аллергиялық реакцилар 10% жағдайда кездеседі. Бұл жағдайларда бөртпе, қышыма, т.б. пайда болуы мүмкін. өте сирек анафилактикалық шок деген қатты асқыну кездеседі. Бұл аурулардың алдын алу үшін антибиотикке аурудың жеке сезімьалдығын біле отырып белгілеу керек және антибиотикті енгізген соң міндетті, тиянақты түрде бақылап отыру қажет. Аллергиялық реакциялар байқалғанда антибиотиктерді қолдануға болмайды.

Антибиотиктер иммунодепрессивті әсерге ие болады. Антибиотикотерапия кезінде басқа иммундық жауап формаларына негативті әсерлер байқалуы мүмкін. Мысалы, левомецитин антиденелердің түзілуін тежейді. Ақырғы жылдарда мүшелер мен ұлпалар ауыстыру операциялары кезінде олардың бөлінуіне кедергі жасайтын циклоспорин А қолданылады. Бұл препарат саңырауқұлаққа қарсы антибиотик ретінде алынған, бірақ оның Т-жүйеге иммунодепрессивті әсері антимикробтық қасиетінен жоғары болғанлады. Антибиотиктерді енгізгенде немесе бергенде өте мұқият болу керек, себебі антибиотиктер иммундық жүйенің әр түрлі бөліктеріне кері әсер етеді.

Антибиотиктердің иммундық жүйеге әсер етуінен басқа, иммунитеттің пайда болуы кезінде микроорганизмдердің антигендік әсерінің жетіспеушілігінің себебі болуы мүмкін, антибиотиктерді қабылдағаннан кейін микроорганизмдер антигендік функциясын атқармастан өліп кетеді. Осының салдарынан жеткілікті иммунитет пайда болмайды да, ол аурудың созылмалы түрге көшуіне себеп болады. Реинфекция мен рецидивтің пайда болуы байқалады. Осыған ұқсас эффект скарлатина, іш сүзегі және басқа ауруларда байқалады. Осындай асқынуды сақтандыру мақсатында иммунносантибиотикотерапия қолданылады (антибиотктер мен вакциналарды қолдану). Антибиотиктердің әсерінен иммунитет пайда болады.

Антибиотиктердің микроорганизмдерге әсер етуі. Микроорганизмдерге кері әсерлерінен басқа антибиотиктер адамға жағымсыз болатын микроорганизмдердің өзінің өзгеруіне әкелуі мүмкін.

1) микроорганизмдерде морфологиялық, биохимиялық және басқа қасиеттердің өзгеруі мүмкін. Мысалы, антибиотикотерапидяан кейін бактериялардың L – формалары пайда болуы мүмкін. Қасиеттері өзгерген микроорганизмдерді танып, білу өте қиын, сондықтан олар пайда болған науқастарға диагноз қою да оңай емес.

2) Антибиотиктермен емдеу кезінде бактерияларда жүре пайда болған антибиотиктерге тұрақтылық пайда болады (резистенттілік). Туа пайда болған тұрақтылық бактерияларға туғаннан тән және түрдің таксономиялық қасиеттеріне байланыстар болады. Мысалы, пенициллин микроплазмаларға әсер етпейді, себебі оларда антибиотик әсер ететін пептидогликан жоқ.

Микроорганизмдердің популяциясында антибиотиктердің жоғары концентрациясына тұрақты особьтар пайда болғанда жүре пайда болған тұрақтылықтың құрылуы туралы айтуға болады. Кейбір жағдайларда бактериялар арасында антибиотиктерге тәуелді формалары пайда болады.

Жүре пайда болған тұрақтылықты 2 жақтан қарастыруға болады – генетикалық және биохимиялық.

Жүре пайда болған тұрақтылықтың генетикалық аспектілері.

Антибиотикорезистенттіліктің пайда болуы бактериальды хромосоманың ішіндегі өзгерістермен байланысты болуы мүмкін. Олар мутация нәтижесінде пайда болады. Бұндай тұрақтылықты хромосомдық тұрақтылық деп атайды. Мутациядан кейін бактерияларда бір ғана антибиотикке резистенттік пайда болады. Хромосомдық тұрақтылық барлық генетикалық алмасу кезінде берілуі мүмкін. Сонымен бірге, өте жиі кездесетін хромосомадан тыс тұрақтылықтың пайда болуы мүмкін. Хромосомадан тыс резистенттілік R – плазмидаларының болуымен байланысты. R – плазмидасы бірнеше антибиотиктердің және басқа химиотерапевтік препараттарға тұрақтылығына жауапты бірнеше генді әкеледі. Ол бір бактериядан екінші бактерияға коньюгация немесе трансдукция жолдарымен беріледі. Хромосомадан тыс тұрақтылықтың түр аралықтарында берілуі мүмкін. Хромосомадан тыс тұрақтылықтың пайда болуында транспозондардың маңызы зор.

Микроб клеткасында антибиотиктің бактериоцидтік және бактериостатикалық әсер етуінің 3 жағдайы бар.

1) Антибиотик клеткаға енуі қажет.

2) Антибиотик мишеньмен әрекеттесуі керек. Мишень – бактериялардың өмір сүруі үшін қажетті функция атқаратын құрылымы (мысалы, бактериялық рибосома, ДНҚ, т.б.).

3) Антибиотик өзінің құрылысын сақтап қалуы керек.

Егер осы жағдайлардың бірі орындалмаса, онда бактерия тұрақтылық қалпына келеді. Генетикалық хабар берілгенде клеткада ферменттердің синтезіне жауапты гендер пайда болады, сондықтан нәтижесінде клеткада антибиотиктердің әсер тигізу үшін қажетті жағдайлар мен биохимиялық реакциялар өзгереді.

Жүре пайда болған тұрақтылықтың биохимиялық механизмі.

1) Антибиотиктерге клетка мембранасының өткізгіштігі өзгеруі мүмкін. (Мысалы, бактериялардың тетрациклинге тұрақтылығы)

2) Мишеннің өзгеруі байқалады. Мысалы, рибосомдық белоктың өзгеруі стрептомицинге тұрақтылықты туғызу мүмкін. Бұл жағдайда резистенттіліктің пайда болуы бактериалдық хромосомада орналасқан маркерлердің алмасуымен байланысты.

Антибиотикорезистенттіліктің пайда болуының негізгі биохимиялық механизмі – антибиотиктердің активті формасын активсіздіге айналдыратын ферменттердің пайда болуымен байланысты. Мысалы, стрептомициннің фосфорилденуі. Тұрақтылықтың пайда болуына ең басты маңызы бар ферменттер – пептидазалар. Олар антибиотиктердің гидролизін туындатады. Оларға мысалы, в-лактамдық сақинаны бұзатын в-лактамазалар жатады. 98% стафилококктар в-лактамазалар ішінде пенициллиназаны өндіреді, сондықтан олар пенициллинге тұрақты болып келеді. Бұл ферменттердің түзілуі R – плазмидтермен және транспозондармен байланысты.

Антибиотикотұрақтылық мәселесі, әсіресе R- плазмидтердің, өте маңызды. Бұл мәселелердің шешімі антибиотиктердің болашақта қолдануының негізі болып табылады.

Антибиотикорезистенттіліктің дамуының алдын алу мүмкін емес, бірақ осы мәселені қиындатпау үшін кейбір ережелерді есте сақтау керек. Антибиотиктерді тек қана рұқсатпен қолдану, емді өте жоғарғы мөлшерден бастау; антибиотикатерапияның 10-15 күннен кейін микроорганизмдердің тек бір топ антибиотиктерге тұрақтылығына байланысты, бір топ антибиотиктерді екінші топ антибиотиктермен алмастырамыз; жағдайға қарай тар спектрлі антибиотиктерді пайдалану; ауруханада және аймақта белгілі бір уақыттан кейін антибиотиктерді алмастыру керек; ветеринарияда антибиотиктерді аз мөлшерде қолдану керек.

Егер бактериялар в-лактамаза ферментін бөлсе, онда оның әсерінен в-лактамазаның ингибиторларын – сульфактам, клавулан қышқылдарын қолдана отырып жоюға болады.

Рационда антибиотикотерапияның принциптері.

Микробиологиялық принцип.

Антибиотиктерді тек аурудың қоздырушы микроорганизмдер болып және оған қарсы эффективті антибиотиктер болған жағдайда ғана қолдануға рұқсат етіледі. Дұрыс препаратты таңдап алу үшін, сырқаттан зерттеуге алынған материал алып, қоздырғыштың таза дақылын бөліп алып, оның антибиотиктерге сезімталдығын анықтау керек.

Антибиотиктерге сезімталдылықты немесе антибиотикограмманы сұйытылу және диффузия әдістерімен анықтайды (оларға қағаз дискілер әдісі жатады). Сұйытылу әдістерінің сезімталдылығы жоғарыңқы болады: оның көмегімен микроорганизмдерге антибиотиктердің эффективтілігімен бірге оның қажетті мөлшерін – минимальды басыну концентрациясын анықтайды.

Фармакологиялық принцип.

Антибиотиктерді берерде препараттың дұрыс мөлшерін, дәрінің енгізу аралықтарындағы қажетті интервалдарын, антибиотикотерапияның ұзақтығын, енгізу әрекетін анықтау қажет. Препараттың фармококинетикасын, басқа препараттармен өзара байланысуын білу қажет.

Клиникалық принцип.

Антибиотиктерді берерде сырқаттың жасын, жынысын, иммундық жүйесінің жағдайын, ауыратын ауруын, жүктіліктің болуын ескеру қажет.

Эпидемиологиялық принцип.

Антибиотиктерді таңдап аларда, науқасты қоршаған ортадағы микроорганизмдер қандай антибиотиктерге тұрақты екендігін білу керек.

Белгілі бір антибиотиктерге тұрақтылықтың таралуы тұрақты болмайды. Ол антибиотиктің қандай көлемде қолдануына байланысты болады.

Фармацевтикалық принцип.

Препараттың сақтау мезгілімен сақтану жағдайын ескерту керек. Себебі антибиотиктерді дұрыс сақтамау әр түрлі токсинді өнімдердің пайда болуын әкеледі.

Микроорганизмдердің антибиотиктерге

сезімталдылығын анықтау таблицасы

Бақылау сұрақтары(кері байланыс)

1. Когда изобрели антибиотики и из чего впервые их выделил

2. Что такое микробный антагонизм?

3. Основные группы антибиотиков?

4. Основные типы лекарственной устойчивости?

5. Механизм действия антибиотиков.

Тақырыбы Микроорганизмдер экологиясы. Адам ағзасының микрофлорасы. Дисбактериоз.

АДАМ АҒЗАСЫНЫҢ ҚАЛЫПТЫ МИКРОФЛОРАСЫ.

Қалыпты микрофлора деп – дені сау индивидтердің белгілі бір денесінің аймақтарында қалыпты мөлшерде жиі кездесетін микроорганизмдердің жиынтығы.

Белгілі бір түрге тән микрофлора индигенді деп аталады. Оның біршама тұрақты бөлімін «облигатты», «факультативті» деп ажыратады.

Адам ағзасы мен жануарлардың микрофлорасы эволюциялық процесс кезінде микрофлора мен макроорганизмнің өзара байланысы нәтижесінде түзіледі. Ағзаның әр облысы үшін белгілі бір микрофлора тән. Жаңадан туылған нәресте стерильді, ал 6-10 сағаттан кейін оның ағзасынан бір қатар микробтар табуға болады.