Общая фармацевтическая химия.

Предмет и задачи фармацевтической химии.

Фармацевтическая химия (ФХ) - наука, изучающая способы получения,

строения, физические и химические свойства лекарственных веществ; взаимосвязь между их химической структурой и действием на организм; методы контроля качества лекарств и изменения, происходящие при их хранении. Задачи, стоящие перед нею, решаются с помощью физических, химических и физико-химических методов исследования, использующихся как для синтеза, так и для анализа лекарственных веществ. ФХ базируется на теории и законах смежных химических наук: неорганической, органической, аналитической, физической и биологической химии. Она тесно связана с фармакологией, медико-биологическими и клиническими дисциплинами.

Терминология в ФХ

Объектом изучения ФХ являются фармакологические и лекарственные средства. Первыми из них являются вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью, являющиеся объектом клинических испытаний. После проведения клинических испытаний и получения положительных результатов средств утверждается Фармакологическим и Фармакопейным комитетами к применению и получает название лекарственное средство. Лекарственное вещество - это вещество, представляющее собой индивидуальное химическое соединение или биологическое вещество. Лекарственная форма - это удобное для применения состояние, придаваемое лекарственному средству, при котором достигается необходимый лечебный эффект. К ней относят порошки, таблетки, растворы, мази свечи. Лекарственная форма, изготовленная определенным предприятием и получившая фирменное название, называется препаратом.

Источники лекарственных средств

Лекарственные вещества по своей природе делятся на неорганические и органические. Они могут быть получены из природных источников и синтетически. Сырьем для получения неорганических веществ могут быть горные породы, газы, вода морей, отходы производства и т.д. Органические лекарственные вещества получают из нефти, угля, горючих сланцев, газов, тканей растений, животных, микроорганизмов и др. источников. В последние десятилетия резко увеличилось количество лекарств, получаемых синтетически.

Нередко полный химический синтез многих соединений (алкалоидов, антибиотиков, гликозидов и др.) технически сложный и используются новые методы получения лекарственных средств: полусинтез, биосинтез, генная инженерия, культура тканей и др.. При помощи полусинтеза получают лекарства из полупродуктов естественного происхождения, например полусинтетические пенициллины, цефалоспорины и др. Биосинтез - это естественный синтез конечного продукта живыми организмами на основе природных полупродуктов.

Суть генной инженерии заключается в изменении генетических программ микроорганизмов путем введения в их ДНК генов, кодирующих биосинтез определенных лекарств, например инсулина. Культура тканей - это размножение в искусственных условиях клеток животных или растений, которые становятся сырьем для производства лекарств. Для выработки последних используются также гидробионты, растительные и животные организмы морей и океанов.

Классификация лекарственных веществ.

Существует два типа классификации большого количества применяющихся лекарственных веществ: фармакологическая и химическая. Первая из них разделяет лекарственные вещества на группы в зависимости от механизма действия на отдельные органы и системы организма (центральную нервную, сердечно­сосудистую, пищеварительную и др.). Такая классификация удобная для использовании в лечебной практике. Недостатком ее является то, что в одной группе могут оказаться вещества с различным химическим строением, что затрудняет унификацию методов их анализа.

Согласно химической классификации лекарственные вещества подразделяются на группы, исходя из общности их химической структуры и химических свойств независимо от фармакологического действия. Например, производные пиридина оказывают разное действие на организм: никотинамид является витамином РР, диэтиламид никотиновой кислот (кордиамин) стимулирует центральную нервную систему и т.д. Химическая классификация удобна тем, что позволяет выявить зависимость между структурой и механизмом действия лекарственных веществ, а также позволяет унифицировать методы их анализа. В некоторых случаях используется смешанная классификация, позволяющая использовать преимущества фармакологической и химической классификации лекарств.

Требования, предъявляемые к лекарственным средствам.

Качество лекарственного препарата определяют по внешнему виду, растворимости, установлению его подлинности, степени чистоты и количественном определении содержания в препарате чистого вещества. Комплекс этих показателей составляет суть фармацевтического анализа, результаты которого должны соответствовать требованиям Государственной фармакопеи (ГФ).

Подлинность лекарственного вещества (подтверждение идентичности его) устанавливают при помощи химических, физических и физико-химических методов исследования. Химические методы включают реакции на входящие в структуру лекарства функциональные группы, характерные для данного вещества: Ими, согласно ГФ, являются реакции на амины ароматические первичные, аммоний, ацетаты, бензоаты, бромида, висмут, железо закисное и окисное, иодиды, калий, кальций, карбонаты (гидрокарбонаты), магний, мышьяк, натрий, нитраты, нитриты, ртуть окисную, салицилаты, сульфаты, сульфиты, тартраты, фосфаты, хлориды, цинк и цитраты.

Физические методы установления подлинности лекарственного средства включают определение его: 1) физических свойств: агрегатного состояния, окраски, запаха, вкуса, формы кристаллов или вида аморфного вещества, гигроскопичности или степени выветривания на воздухе, летучести, подвижности и воспламеняемости и 2) физических констант: температур плавления (разложения) и затвердевания, плотности, вязкости, растворимости в воде и других растворителях, прозрачности и степени мутности, окраски, золы, не растворимой в соляной кислоте и сульфатной и летучих веществ и воды.

Физико-химические методы исследования подлинности заключаются в применении приборов для химического анализа: спектрофотометров, флуорометров, пламенных фотометров, оборудования для хроматографии и др.

Примеси в лекарственных средствах и их источники.

Многие лекарственные средства содержат те или иные примеси посторонних веществ. Превышение их уровня может вызвать нежелательное действие. Причинами попадания примесей в лекарственные вещества могут быть недостаточная очистка исходного сырья, побочные продукты синтеза, механические загрязнения, примеси материалов, из которых сделана аппаратура, нарушение условий хранения.

ГФ требует либо полного отсутствия примесей, либо допускает определенный для данного препарата максимально допустимый предел их, который не влияет на качество и лечебный эффект лекарства. Для определения допустимого предела примесей ГФ предусмотрены эталонные растворы. Результат реакции на ту или иную примесь сравнивается с результатом реакции, проведенными с теми же реактивами и в том же объеме с эталонным, стандартным раствором, содержащим допустимое количество примеси. Определение степени чистоты лекарственного препарата включает испытание на: хлориды, сульфаты, соли аммония, кальция, железа, цинка, тяжелых металлов и мышьяк.

региона.Государственная фармакопея СССР (ГФ СССР)

ГФ СССР - сборник обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных веществ. Она основана на принципах советского здравоохранения и отражает современные достижения в области фармации, медицины, химии и других смежных наук. Советская фармакопея является общегосударственным документом, она отражает социальную сущность советского здравоохранения, уровень науки и культуры населения нашей страны. Государственная фармакопея СССР имеет законодательный характер. Ее требования, предъявляемые к лекарственным средствам, являются обязательными для всех предприятий и учреждений Советского Союза, которые изготавливают, хранят, контролируют качество и применяют лекарственные средства.

Первое издание Советской фармакопеи, названное VII изданием Государственной фармакопеи СССР (ГФ VII), было введено в действие в июле 1926 г. Для ее создания в 1923 г. в Народном комиссариате здравоохранения РСФСР была образована специальная фармакопейная комиссия под председательством проф. А. Е. Чичибабина. Первая Советская фармакопея отличалась от предыдущих изданий повышенным научным уровнем, стремлением к возможной замене медикаментов, изготавливаемых из импортируемого сырья, на лекарственные препараты отечественного производства. Более высокие требования предъявлялись в ГФ VII не только к лекарственным препаратам, но и к продуктам, используемым для их изготовления.

Исходя из указанных принципов в ГФ VII было включено 116 статей на новые лекарственные препараты и исключено 112 статей. Существенные изменения были внесены в требования к контролю качества лекарств. Был предусмотрен ряд новых методов химической и биологической стандартизации лекарств, включено 30 общих статей в виде приложений, даны описания некоторых общих реакций, применяемых для определения качества лекарственных препаратов, и т.д. Органолептический контроль многих препаратов был впервые заменен более объективными физико-химическими методами, введены биологические методы контроля.

Таким образом, в ГФ VII первостепенное внимание было уделено совершенствованию контроля качества лекарств. Этот принцип нашел свое дальнейшее развитие в последующих изданиях фармакопей.

В 1949 г. вышло в свет VIII издание, а в октябре 1961 г. – IX издание Государственной фармакопеи СССР. К этому времени были созданы новые группы высокоэффективных лекарств (сульфаниламиды, антибиотики, психотропные, гормональные и другие препараты), которые потребовали разработки новых методов фармацевтического анализа.

X издание Государственной фармакопеи (ГФ X) введено в действие с 1 июля 1969 г. Оно отразило новые успехи отечественной фармацевтической и медицинской науки и промышленности.

Принципиальным отличием ГФ IX и ГФ X является переход на новую международную терминологию лекарственных препаратов, а также существенное обновление как номенклатуры, так и способов контроля качества лекарств.

В ГФ X значительно повышены требования к качеству лекарственных препаратов, усовершенствованы способы фармакопейного анализа, расширена область применения физико-химических методов. Многочисленные общие статьи, справочные таблицы и другие материалы, включенные в ГФ X, отразили требования, необходимые для оценки качественных и количественных характеристик лекарственных средств.

Государственная фармакопея СССР X издания включает 4 части: «Вводную часть»; «Препараты» (частные и групповые статьи); «Общие методы физико-химического, химического и биологического исследования»; «Приложения».

В «Вводной части» изложены общие принципы построения и порядок пользования ГФ X, указаны составители, изменения, отличающие ГФ X от ГФ IX, список A и список Б лекарственных веществ.

ГФ X содержит 707 статей на лекарственные вещества (в ГФ IX было 754) и 31 групповую статью (в ГФ IX было 27). Обновление номенклатуры на 30% произошло за счет исключения препаратов, снятых с производства, а также имеющих ограниченное применение. Качество последних устанавливают в соответствии с требованиями ГФ IX.

По сравнению ГФ IX увеличилось с 273 до 303 количество индивидуальных (синтетических и природных) лекарственных препаратов, с 10 до 22 препаратов антибиотиков, впервые в ГФ Xвключены радиоактивные препаратов. Среди включенных в ГФ X препаратов – новые сердечно-сосудистые, психотропные, ганглиоблокирующие, противомалярийные, противотуберкулезные средства, препараты для лечения злокачественных новообразований, грибковых заболеваний, новые средства для наркоза, гормональные препараты, витамины. Большинство из них впервые получено в нашей стране.

«Препараты» - основная часть ГФ X (с. 39-740). В 707 статьях изложены требования, предъявляемые к качеству лекарственных средств (нормы качества). Каждый лекарственный препарат в соответствии с требованиями фармакопеи подвергается проверке физических свойств, испытанию подлинности, испытанию на чистоту и определению количественного содержания препарата. В ГФ X детализирована структура статей, отражающих последовательность контроля. Раздел «Свойства» заменен двумя разделами: «Описание» и «Растворимость». Описание реакций подлинности для 25 ионов и функциональных групп сведены в одну общую статью, а в частных статьях на нее даны ссылки.

Изменен порядок расположения статей. Впервые в ГФ X статьи на готовые лекарственные формы расположены после статей на соответствующий лекарственный препарат. В большинстве статей ГФ X имеется рубрика с указанием фармакологического действия препарата. Развернуты сведения о высших дозах препаратов при различных способах введения.

В третьей части ГФ X «Общие методы физико-химического, химического и биологического исследования» приведено краткое описание методов, используемых для фармакопейного анализа, изложены сведения о реактивах, титрованных растворах и индикаторах.

«Приложения» к ГФ X содержат справочные таблицы атомных масс, плотностей, констант (растворителей, кислот, оснований) и других качественных показателей лекарственных препаратов. Сюда же включены таблицы высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих лекарственных препаратов для взрослых, детей, а также и для животных.

После выхода в свет X издания Государственной фармакопеи Министерством здравоохранения СССР разрешен к применению в медицинской практике ряд новых высокоэффективных лекарственных средств. Многие из них впервые разработаны учеными нашей страны. Вместе с этим исключены малоэффективные препараты, на смену которым пришли более современные средства. Поэтому назрела необходимость создания нового XI издания Государственной фармакопеи СССР, которое готовится в настоящее время. К участию в этой работе привлечены научные учреждения и предприятия Министерства здравоохранения СССР, Министерства медицинской промышленности и другие ведомства. В новой Государственной фармакопее найдут отражение современные достижения в области фармацевтического анализа и улучшения качества лекарственных средств.

Национальные и региональные фармакопеи

Систематически через 5-8 лет осуществляют выпуск национальных фармакопей такие крупные капиталистические государства, как США, Великобритания, Франция, ФРГ, Япония, Италия, Швейцария и некоторые другие. Изданные в 1924-1946 гг. фармакопеи Греции, Чили, Парагвая, Португалии, Венесуэлы уже утратили свое значение.

Наряду с фармакопеями в некоторых странах периодически публикуются сборники официальных требований к лекарствам типа Национального формуляра США, Британского фармацевтического кодекса. В них нормируется качество новых лекарственных средств, не вошедших в фармакопеи или входивших в более ранние издания фармакопей.

Первый опыт создания региональной фармакопеи осуществили скандинавские страны (Норвегия, Финляндия, Дания и Швеция). Изданная скандинавская фармакопея с 1965 г. приобрела законодательный характер для этих стран.

Восемь западноевропейских государств (Великобритания, ФРГ, Франция, Италия, Бельгия, Люксембург, Нидерланды и Швейцария), входящих в ЕЭС (Европейское экономическое сообщество), создали в 1964 г. фармакопейную комиссию. Она подготовила и в 1969 г. выпустила в свет первый, а в 1971 г. второй том Фармакопеи ЕЭС (в 1973 г. выпущено дополнение к этим изданиям). В 1976 г. Фармакопея ЕЭС была признана скандинавскими странами, Исландией и Ирландией. Фармакопея ЕЭС имеет законодательный характер, но не заменяет национальные фармакопеи этих стран.

Региональные фармакопеи способствуют унификации номенклатуры и требований к качеству лекарственных средств, получаемых в различных странах

Контроль качества лекарств в аптеках

Внутриаптечный контроль качества лекарств включает не только аналитический контроль, но и систему мероприятий, которые обеспечивают правильное хранение, приготовление и отпуск лекарств. Он основан на строгом соблюдение фармацевтического и санитарного режима в аптеке. Особенно внимательно необходимо выполнять правила хранения медикаментов, технологию приготовления инъекционных растворов, концентратов и глазных капель.

Для внутриаптечного контроля качества лекарств в аптеках должны быть аналитические кабинеты или аналитические столы, оснащенные необходимыми приборами, реактивами, справочной и специальной литературой. Внутриаптечный контроль проводят провизоры-аналитики, входящие в штат крупных аптек, а также провизоры-технологи, в обязанности которых входит проверка качества лекарств. Они имеют оборудованное рабочее место на ассистентском столе или рядом с ним. Заведующий аптекой и его заместители руководят работой по контролю качества лекарств. Они должны владеть всеми видами внутриаптечного контроля, а в небольших аптеках сами выполнять функции провизора-аналитика или провизора-технолога.

Непосредственный аналитический контроль в аптеке включает три основных направления: контроль качества лекарственных веществ, поступающих от промышленности, контроль качества дистиллированной воды и различные виды контроля качества лекарственных форм, изготавливаемых в аптеке.

Лекарственные вещества, поступающие в аптеку от промышленности, независимо от наличия штампа ОТК контролируются на идентичность. Препараты, быстро изменяющиеся при хранении, не реже одного раза в квартал направляются для проверки в контрольно-аналитические лаборатории.

Систематический контроль за доброкачественностью дистиллированной воды в аптеке обеспечивает качество приготовления всех жидких лекарственных форм. Поэтому дистиллированная вода контролируется в каждом баллоне на отсутствие хлоридов, сульфатов т солей кальция. Еще более высокие требования предъявляются к воде, используемых для приготовления инъекционных растворов. Ее на отсутствие восстанавливающих веществ, аммиака, углекислого газа. Не реже одного раза в квартал аптека направляет дистиллированную воду для полного анализа в контрольно-аналитическую лабораторию, а два раза в год в санитарно-бактериологическую лабораторию для проверки отсутствия загрязненности микрофлорой.

Внутриаптечному контролю подвергаются все изготавливаемые в аптеках лекарственные формы. Существует несколько видов контроля: письменный, органолептический, опросный, физический и химический. Письменный, органолептический, опросный и физический контроль осуществляет, как правило, провизор-технолог после изготовления фармацевтом не менее 5 лекарств, а химический контроль – провизор-аналитик.

Письменному контролю подвергаются все изготавливаемые в любой аптеке лекарства. Сущность письменного контроля заключается в том, что фармацевт после приготовления лекарства записывает по памяти на специальном бланке название и общую массу каждого ингредиента или указывает содержание каждого взятого концентрата. Затем бланк вместе с рецептом передается для проверки провизору-технологу. Заполненные бланки хранятся в аптеке 12 дней.

Органолептический контроль включает проверку внешнего вида (цвет, однородность смешения), запаха и вкуса лекарств, отсутствия механических загрязнений. На вкус проверяют все лекарства, приготовленные детям для внутреннего употребления, и выборочно приготовленные для взрослых (исключающие лекарства, содержащие ингредиенты, относящиеся к списку А).

Опросный контроль осуществляет провизор-технолог. Он называет ингредиент, а в сложных лекарствах содержание первого ингредиента. После этого фармацевт называет все остальные ингредиенты и их количества. Если для изготовления лекарства использовались концентраты, то фармацевт перечисляет их с указанием процентного содержания. Опросный контроль проводится сразу же после изготовления лекарств, если они предназначены для инъекций или в их состав входят лекарственные препараты списка А. При сомнении в качестве изготовленного лекарства опросный контроль является дополнительном видом контроля.

Физический контроль заключается в проверки общего объема (массы) приготовленного лекарства или массы отдельных его доз. Контролируется 5-10% от числа доз, прописанных в рецепте, но не менее трех доз. Физический контроль проводится выборочно, периодически в течение всего рабочего дня. Вместе с физическим контролем осуществляют проверку правильности проверку правильности оформления лекарств и соответствие упаковки физико-химическим свойствам ингредиентов, входящих в состав лекарственной формы.

Химический контроль включает качественный и количественный химический анализ лекарств, приготовленных в аптеке. Качественному химическому анализу подвергают все инъекционные растворы (до их стерилизации); глазные капли; каждую серию концентратов, полуфабрикатов и внутриаптечной заготовки; лекарственные препараты, поступающие из отдела запасов в ассистентские; детские лекарственные формы; лекарства, содержащие препараты списка А. Выборочно контролируют лекарства, изготовленные по индивидуальным примесям.

Для выполнения качественного анализа применяют главным образом капельный метод, пользуясь таблицами наиболее характерных реакций.

ой практической работе необходимо изучение основ общей фармацевтической химии и методов изучения качественного и количественного исследования веществ, наиболее часто встречающихся в ветеринарной практике.

Перечень лекарственных средств, подлежащих количественному анализу, зависит от наличия в аптеке провизора-аналитика. Если он есть в штате аптеки, то количественному анализу подвергают все лекарства для инъекций (до стерилизации); глазные капли (содержащие серебра нитрат, атропина сульфат, дикаин, этилморфина пилокарпина гидрохлорид); растворы атропина сульфата для внутреннего употребления; все концентраты, полуфабрикаты и внутриаптечные заготовки. Остальные лекарства анализируют выборочно, но ежедневно у каждого фармацевта. В первую очередь контролируют лекарства, применяемые в детской и глазной практике, а также содержащие препараты списка А. Скоропортящиеся лекарственные средства (растворы пероксида водорода, аммиака и формальдегида, известковую воду, нашатырно-анисовые капли) анализируют не реже одного раза в квартал.

Если провизора-аналитика нет, но в штате аптеки имеется два и более фармацевта, то количественному анализу подвергают растворы для инъекций (до стерилизации), содержащие новокаин, атропина сульфат, кальция хлорид, натрия хлорид, глюкозу; глазные капли, содержащие серебра нитрат, атропина сульфат, пилокарпина гидрохлорид; все концентраты; растворы соляной кислоты. Скоропортящиеся лекарственные средства из этих аптек направляют для проверки в контрольно-аналитические лаборатории.

Качественному и количественному анализу в аптеках VI категории с одним фармацевтом в штате и в аптечных пунктах первой группы подлежат растворы для инъекций, содержащие новокаин и натрия хлорид; глазные капли, содержащие атропина сульфат и серебра нитрат.

Порядок оценки качества лекарств, изготовляемых в аптеках, и нормы допустимых отклонений при изготовлении лекарств установлены приказом по МЗ СССР № 382 от 2 сентября 1961 г. Для оценки качества изготовленных лекарств используют термины: «удовлетворяет» или «не удовлетворяет» требованиям ГФ СССР, ФС, ВФС или инструкциям Министерства здравоохранения СССР.

Особенности фармацевтического анализа.

Фармацевтический анализ – один из основных разделов фармацевтической химии. Он имеет свои специфические особенности, отличающие его от других видов анализа. Онизаключаются в том, что исследованию подвергают вещества различной химической природы: неорганические, элементорганические, радиоактивные, органические соединения от простых алифатических до сложных природных биологически активных веществ. Чрезвычайно широк диапазон концентраций анализируемых веществ. Объектами фармацевтического исследования являются не только индивидуальные лекарственные вещества, но и смеси, содержащие различное число компонентов. Количество использующихся лекарственных средств с каждым годом увеличивается. Это приводит к необходимости как разработки новых способов анализа, так и унификации уже известных.

Непрерывное повышением требований к качеству лекарственных средств диктует необходимости постоянного совершенствования фармацевтического анализа. Причём растут требования как к доброкачественности лекарственных веществ, так и к количественному содержанию. Это вызывает необходимость широкого использования не только химических, но и более чувствительных физико-химических методов для оценки качества лекарств.

К фармацевтическому анализу предъявляют высокие требования. Он должен быть достаточно специфичен и чувствителен, точен по отношению к нормативам, обусловленным ГФ СССР, ВФС, ФС и другой НТД, выполняться в короткие промежутки времени с использованием минимальных количеств испытуемых лекарственных препаратов и реактивов.

Фармацевтический анализ в зависимости от поставленных задач включает различные формы контроля качества лекарств: фармакопейный анализ, постадийный контроль производства лекарственных средств, анализ лекарственных форм индивидуального изготовления, экспресс-анализ в условиях аптеки и биофармацевтический анализ.

Составной частью фармацевтического анализа является фармакопейный анализ. Он представляет собой совокупность способов исследования лекарственных препаратов и лекарственных форм, изложенных в Государственной фармакопее или другой нормативно-технической документации (ВФС, ФС). На основании результатов, полученных при выполнении фармакопейного анализа, делается заключение о соответствии лекарственного средства требованиям ГФ СССР или другой нормативно-технической документации. При отклонении от этих требований лекарство к применению не допускают.

Выполнение фармакопейного анализа позволяет установить подлинность лекарственного средства, его доброкачественность, определить количественное содержание фармакологически активного вещества или ингредиентов, входящих в состав лекарственной формы. Несмотря на то, что каждый из этих этапов имеет свою конкретную цель, их нельзя рассматривать изолированно. Они взаимосвязаны и взаимно дополняют друг друга. Так, например, температура плавления, растворимость, pH среды водного раствора и т.д. являются критериями как подлинности, так и доброкачественности лекарственного вещества.

В ГФ Х описаны методики соответствующих испытаний применительно к тому или иному фармакопейному препарату. Многие из этих методик идентичны. Для обобщения большого объёма частных сведений по фармакопейному анализу будут рассмотрены основные критерии фармацевтического анализа и общие принципы испытаний на подлинность, доброкачественность и количественного определения лекарственных веществ. В отдельных разделах рассмотрены состояние и перспективы применения физико-химических и биологических методов в анализе лекарственных средств.