Изменение биотрансформации
Особенностью человека является относительно раннее появление в организме ферментных систем, обеспечивающих метаболизм лекарств. Система ферментов печени начинает функционировать в гестационном периоде (6-8 недель развития). Биотрансформацию осуществляет также плацента. К моменту рождения в печени могут окисляться многие химические соединения. Однако активность ферментов биотрансформации у новорожденных составляет только 20-80% активности ферментов у взрослых. Так, скорость гидроксилирования анилина и деметилиро-вания морфина достигает 30-40% скорости, регистрируемой у взрослых. Конъюгация с глюкуроновой и серной кислотами развивается до уровня, наблюдаемого у взрослых, только к концу первого года жизни ребенка.
У новорожденных отмечаются качественные отличия в характере биотрансформации. Функционирует атипичный изофермент цитохрома Р-450 ЗА7, преобладают реакции метилирования (теофиллин превращается в кофеин).
В пожилом возрасте биотрансформация лекарств (анаприлин, транквилизаторы) замедляется вследствие снижения массы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока. Возможно качественное изменение реакций биотрансформации у пожилых людей. Известно, что у лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей - окисление.
У животных-самцов в печени выше содержание цитохрома Р-450, поэтому реакции биотрансформации ксенобиотиков протекают более быстро, чем у самок. Это обусловлено действием андрогенов (мужских половых гормонов) как индукторов, эстрогенов и гестагенов (женских половых гормонов) как ингибиторов. Кастрация самцов сопровождается замедлением биотрансформации, а введение тестостерона этим животным приводит к восстановлению нормальной скорости реакций метаболизма.
При беременности биотрансформация ряда лекарств (дифенин, гидрокортизон) замедляется, так как гормоны прогестерон и лрегнандиол ингибируют цитох-ром Р-450 и глюкуронилтрансферазу (следует учитывать пониженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объема распределения лекарств, усиление почечной экскреции).
При голодании интенсивность окисления ксенобиотиков нарушается вследствие дефицита цитохрома Р-450 и микросомальных белков, изменения структуры ЭПР печени. Замедление окисления происходит несмотря на уменьшение связывания лекарств с белками и повышение их доступности для систем метаболизма. Напротив, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются. Недостаток в диете липотропных веществ - метионина, холина, цианоко-баламина сопровождается торможением ряда реакций метаболизма лекарств из-за ожирения печени. Ненасыщенные жирные кислоты, витамины А, В,, С и Е являются стимуляторами биотрансформации. Углеводы повышают глюкурониро-вание, серосодержащие аминокислоты - сульфатирование.
В составе табачного дыма индукторами метаболизма являются полициклические углеводороды и кадмий, ингибиторами - окись углерода, акролеин и синильная кислота.
Существенное ухудшение биотрансформации возникает при заболеваниях печени - гепатите и циррозе в связи с нарушением активности цитохрома Р-450 и систем конъюгации, уменьшением белковосинтетической функции печени, возникновением порто-кавальных анастомозов (между воротной и нижней полой венами).
Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации в результате генетически обусловленных различий активности ферментов. Мутация изо-фермента цитохрома Р-450 2D6 сопровождается торможением детоксикации психотропных и противоаритмических средств. Хорошо известны ситуации, когда проявляются различия активности ацетилтрансферазы. При лечении туберкулеза изониазидом (гидразид изоникотиновой кислоты) наблюдается неодинаковая его переносимость больными. У части больных не возникают побочные эффекты изо-ниазида, другие пациенты жалуются на головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боль за грудиной, раздражительность, бессонницу, тахикардию, полиневрит. Побочное действие изониазида связано с тем, что его доза оказалась завышенной вследствие недостаточного ацетилирования в печени.
Различают медленных, средних и быстрых инактиваторов изониазида. Скорость ацетилирования мало сказывается на результатах лечения туберкулеза, но отражается на выраженности побочных эффектов. Медленным инактиваторам изо-ниазид назначают в уменьшенной дозе, в комбинации с витамином В6.
Регистрируется корреляция между медленным ацетилированием и заболеванием раком мочевого пузыря, между быстрым ацетилированием и развитием рака прямой кишки.
Различия в скорости ацетилирования установлены для противоаритмического средства новокаинамида, вазодилататора апрессина.
Соотношение людей с различной активностью ацетилтранферазы неодинаково в этнических группах населения. Медленными инактиваторами изониазида являются 5% эскимосов, 45% американцев, 50% жителей Западной Европы и Индии, 5-10% японцев.
биотрансформация и эффекты лекарств при энзимопатиях. Различают явные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопатиях наблюдаются как изменения фармакокинетики и фармакодинамики, так и нарушения биохимических процессов в организме вне приема лекарственных препаратов. При скрытых энзимопатиях нарушения выявляются только в случае применения лекарств. Атипичную реакцию на лекарства, примененные в терапевтических дозах, называют идиосинкразией (греч. idios - своеобразный, syncrasis -смешение). К явным наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Известно около 150 атипичных вариантов фермента. Носителями такого дефекта являются около 200 миллионов человек, более 1% населения страдает в Азербайджане, Таджикистане, арабских странах, Пакистане, Турции, Индокитае, Индии, Южной Америке. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа участвует в пентозофосфатном шунте, имеющем большое значение для нормальной функции эритроцитов. В этом цикле образуется восстановленный НАДФ • Н, который в дальнейшем используется для восстановления фактора антиперекисной защиты клеток глутатиона, а также для восстановления метгемоглобина.
При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием лекарствсильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные анестетики, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, нитрофураны, сульфаниламиды, противомалярийные средства хинин, хингамин и примахин, левомицетин, мети-леновый синий, синтетический витамин К (викасол). Аналогично действуют вицин и конвицин - продукты гидролиза В-гликозидов конских бобов (We/a fava). По окислительной активности эти вещества в 10-20 раз превосходят аскорбиновую кислоту. Гемолитическое состояние при употреблении конских бобов людьми с дефектом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы получило название фавизм. Болезнь начинается внезапно. Возникают озноб, резкая слабость, сонливость, коллапс, снижается количество эритроцитов, реже развивается желтуха в результате интенсивного образования билирубина. Людей с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы следует предупреждать о недопустимости приема лекарств-сильных окислителей, а также о необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, красной смородины и крыжовника, опасности контакта с нафталином. Другая явная энзимопатия -недостаточность каталазыхарактеризуется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и носоглотки, выпадением зубов в результате нарушения нейтрализации перекисей. Впервые акаталазия была описана японским отоларингологом Такахарой. У 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода не происходило образование пузырьков молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди, страдающие акаталазией, обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового алкоголя, напротив, при отравлении метиловым спиртом нарушения у них менее выражены вследствие замедленного превращения метанола в формальдегид. Скрытой энзимопатией является дефект псевдохолинэстераз крови. Этот фермент представляет собой гликопротеин и катализирует гидролиз ацетилхолина и лекарств-сложных эфиров (миорелаксанта дити-лина, местных анестетиков кокаина, новокаина, дикаина, анестезина). Атипичная псевдохолинэстераза медленно гидролизует дитилин, поэтому паралич дыхательной мускулатуры и прекращение дыхания при действии этого миорелаксанта пролонгируются с 2-3 минут до 2-3 часов. Наследование атипичной псевдохолинэстеразы происходит по рецессивному типу. В европейской популяции число людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, составляет 2-4%, количество больных - 0,03-0,05%. Однако у чехов и словаков частота гетерозиготного носительства достигает 7%, гомозиготного носительства - 0,25%. В Южной Индии люди с дефектом псевдохолинэстеразы составляют 7% населения. Атипичная псевдохолинэстераза выявляется во время хирургических операций с применением дитилина. При отсутствии самостоятельного дыхания после обычного срока действия миорелаксанта проводят исследование активности псевдохолинэстеразы в крови, продолжая искусственную вентиляцию легких. В вену больным вливают либо донорскую кровь с нормальной активностью фермента, либо препарат псевдохолинэстеразы.
Дата добавления: 2015-07-30; просмотров: 707;