Изменение биотрансформации

Особенностью человека является относительно раннее появление в организ­ме ферментных систем, обеспечивающих метаболизм лекарств. Система фермен­тов печени начинает функционировать в гестационном периоде (6-8 недель раз­вития). Биотрансформацию осуществляет также плацента. К моменту рождения в печени могут окисляться многие химические соединения. Однако активность фер­ментов биотрансформации у новорожденных составляет только 20-80% активности ферментов у взрослых. Так, скорость гидроксилирования анилина и деметилиро-вания морфина достигает 30-40% скорости, регистрируемой у взрослых. Конъю­гация с глюкуроновой и серной кислотами развивается до уровня, наблюдаемого у взрослых, только к концу первого года жизни ребенка.

У новорожденных отмечаются качественные отличия в характере биотранс­формации. Функционирует атипичный изофермент цитохрома Р-450 ЗА7, преоб­ладают реакции метилирования (теофиллин превращается в кофеин).

В пожилом возрасте биотрансформация лекарств (анаприлин, транквилизато­ры) замедляется вследствие снижения массы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока. Воз­можно качественное изменение реакций биотрансформации у пожилых людей. Известно, что у лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей - окисление.

У животных-самцов в печени выше содержание цитохрома Р-450, поэтому реакции биотрансформации ксенобиотиков протекают более быстро, чем у самок. Это обусловлено действием андрогенов (мужских половых гормонов) как индукто­ров, эстрогенов и гестагенов (женских половых гормонов) как ингибиторов. Каст­рация самцов сопровождается замедлением биотрансформации, а введение тес­тостерона этим животным приводит к восстановлению нормальной скорости реак­ций метаболизма.

При беременности биотрансформация ряда лекарств (дифенин, гидрокорти­зон) замедляется, так как гормоны прогестерон и лрегнандиол ингибируют цитох-ром Р-450 и глюкуронилтрансферазу (следует учитывать пониженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объема распределения ле­карств, усиление почечной экскреции).

При голодании интенсивность окисления ксенобиотиков нарушается вслед­ствие дефицита цитохрома Р-450 и микросомальных белков, изменения структуры ЭПР печени. Замедление окисления происходит несмотря на уменьшение свя­зывания лекарств с белками и повышение их доступности для систем метабо­лизма. Напротив, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усилива­ются. Недостаток в диете липотропных веществ - метионина, холина, цианоко-баламина сопровождается торможением ряда реакций метаболизма лекарств из-за ожирения печени. Ненасыщенные жирные кислоты, витамины А, В,, С и Е являются стимуляторами биотрансформации. Углеводы повышают глюкурониро-вание, серосодержащие аминокислоты - сульфатирование.

В составе табачного дыма индукторами метаболизма являются полицикличес­кие углеводороды и кадмий, ингибиторами - окись углерода, акролеин и синиль­ная кислота.

Существенное ухудшение биотрансформации возникает при заболеваниях пе­чени - гепатите и циррозе в связи с нарушением активности цитохрома Р-450 и систем конъюгации, уменьшением белковосинтетической функции печени, возник­новением порто-кавальных анастомозов (между воротной и нижней полой венами).

Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации в резуль­тате генетически обусловленных различий активности ферментов. Мутация изо-фермента цитохрома Р-450 2D6 сопровождается торможением детоксикации пси­хотропных и противоаритмических средств. Хорошо известны ситуации, когда проявляются различия активности ацетилтрансферазы. При лечении туберкулеза изониазидом (гидразид изоникотиновой кислоты) наблюдается неодинаковая его переносимость больными. У части больных не возникают побочные эффекты изо-ниазида, другие пациенты жалуются на головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боль за грудиной, раздражительность, бессонницу, тахикардию, полинев­рит. Побочное действие изониазида связано с тем, что его доза оказалась завы­шенной вследствие недостаточного ацетилирования в печени.

Различают медленных, средних и быстрых инактиваторов изониазида. Ско­рость ацетилирования мало сказывается на результатах лечения туберкулеза, но отражается на выраженности побочных эффектов. Медленным инактиваторам изо-ниазид назначают в уменьшенной дозе, в комбинации с витамином В6.

Регистрируется корреляция между медленным ацетилированием и заболева­нием раком мочевого пузыря, между быстрым ацетилированием и развитием рака прямой кишки.

Различия в скорости ацетилирования установлены для противоаритмического средства новокаинамида, вазодилататора апрессина.

Соотношение людей с различной активностью ацетилтранферазы неодинако­во в этнических группах населения. Медленными инактиваторами изониазида яв­ляются 5% эскимосов, 45% американцев, 50% жителей Западной Европы и Ин­дии, 5-10% японцев.

биотрансформация и эффекты лекарств при энзимопатиях. Различают явные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопати­ях наблюдаются как изменения фармакокинетики и фармакодинамики, так и нарушения биохимических процессов в организме вне приема ле­карственных препаратов. При скрытых энзимопатиях нарушения выяв­ляются только в случае применения лекарств. Атипичную реакцию на лекарства, примененные в терапевтических дозах, называют идиосинкразией (греч. idios - своеобразный, syncrasis -смешение). К явным наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Известно около 150 атипичных ва­риантов фермента. Носителями такого дефекта являются около 200 мил­лионов человек, более 1% населения страдает в Азербайджане, Таджи­кистане, арабских странах, Пакистане, Турции, Индокитае, Индии, Юж­ной Америке. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа участвует в пентозофосфатном шун­те, имеющем большое значение для нормальной функции эритроцитов. В этом цикле образуется восстановленный НАДФ • Н, который в дальней­шем используется для восстановления фактора антиперекисной защиты клеток глутатиона, а также для восстановления метгемоглобина.

При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием лекарствсильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного гемолиза и гемолитического криза. В число опас­ных препаратов входят некоторые местные анестетики, ацетилсалици­ловая кислота, парацетамол, нитрофураны, сульфаниламиды, противо­малярийные средства хинин, хингамин и примахин, левомицетин, мети-леновый синий, синтетический витамин К (викасол). Аналогично действуют вицин и конвицин - продукты гидролиза В-гликозидов конских бобов (We/a fava). По окислительной активности эти вещества в 10-20 раз превосходят аскорбиновую кислоту. Гемолити­ческое состояние при употреблении конских бобов людьми с дефектом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы получило название фавизм. Болезнь начинается внезапно. Возникают озноб, резкая слабость, сонливость, коллапс, снижается количество эритроцитов, реже развивается желту­ха в результате интенсивного образования билирубина. Людей с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы сле­дует предупреждать о недопустимости приема лекарств-сильных окис­лителей, а также о необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, красной смородины и крыжовника, опасности контакта с нафталином. Другая явная энзимопатия -недостаточность каталазыхарактери­зуется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и носоглотки, выпадением зубов в результате наруше­ния нейтрализации перекисей. Впервые акаталазия была описана япон­ским отоларингологом Такахарой. У 11-летней девочки после обработ­ки полости рта раствором перекиси водорода не происходило образо­вание пузырьков молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричне­во-черным. Люди, страдающие акаталазией, обладают высокой чувстви­тельностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисле­ния этилового алкоголя, напротив, при отравлении метиловым спиртом нарушения у них менее выражены вследствие замедленного превраще­ния метанола в формальдегид. Скрытой энзимопатией является дефект псевдохолинэстераз кро­ви. Этот фермент представляет собой гликопротеин и катализирует гид­ролиз ацетилхолина и лекарств-сложных эфиров (миорелаксанта дити-лина, местных анестетиков кокаина, новокаина, дикаина, анестезина). Атипичная псевдохолинэстераза медленно гидролизует дитилин, поэтому паралич дыхательной мускулатуры и прекращение дыхания при действии этого миорелаксанта пролонгируются с 2-3 минут до 2-3 ча­сов. Наследование атипичной псевдохолинэстеразы происходит по ре­цессивному типу. В европейской популяции число людей, гетерозигот­ных по мутантному аллелю, составляет 2-4%, количество больных - 0,03-0,05%. Однако у чехов и словаков частота гетерозиготного носительства достигает 7%, гомозиготного носительства - 0,25%. В Южной Ин­дии люди с дефектом псевдохолинэстеразы составляют 7% населения. Атипичная псевдохолинэстераза выявляется во время хирургичес­ких операций с применением дитилина. При отсутствии самостоятель­ного дыхания после обычного срока действия миорелаксанта проводят исследование активности псевдохолинэстеразы в крови, продолжая искусственную вентиляцию легких. В вену больным вливают либо до­норскую кровь с нормальной активностью фермента, либо препарат псевдохолинэстеразы.

 








Дата добавления: 2015-07-30; просмотров: 707;


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам перенёс пользу информационный материал, или помог в учебе – поделитесь этим сайтом с друзьями и знакомыми.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2024 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.005 сек.