Неглікозидні синтетичні кардіотоніки

У зв'язку з поширенням різних форм застійної серцевої недостатності, важкими наслідками цієї патології (застійна серцева недостатність – головна причина захворювань та смертності, в світі від неї страждає приблизно 15 млн. чоловік) останнім часом проводиться пошук нових синтетичних кардіотонічних препаратів неглікозідної та некатехоламінової структури. Не зважаючи на те, що серцеві глікозиди є високоефективними препаратами, їх застосування обмежується малим діапазоном терапевтичної дії, значною кількістю побічних ефектів і протипоказань. Основним недоліком серцевих глікозидів є кумуляція (накопичення) в серцевих м'язах та їх отруєння. Використання симпатоміметичних (адренергічних) препаратів (добутаміну, дофаміну та ін.) є обмеженим через необхідність їх парентерального введення та короткочасний ефект. Пошук нових неглікозидних кардіотоників направлений на отримання препаратів з великим діапазоном терапевтичної дії, ефективністю при різних видах застійної серцевої недостатності, наявністю у них додаткових корисних фармакологічних властивостей при виникненні даної патології, зокрема, судинорозширюючої дії, що не тільки покращило б здатність міокарду до скорочень, але й полегшувало б його діяльність взагалі.

За останні роки було синтезовано ряд стимуляторів β-адренергічних рецепторів, які є активними при пероральному застосуванні (наприклад, денопамін). Проте, недоліком цих препаратів є звикання до них організму.

Денопамін

На даний час отримані нові неглікозидні й неадренергічні препарати, що мають кардіотонічну дію. Механізм дії цих лікарських засобів зумовлений інгібуванням фосфодіестерази, накопиченням в клітинах міокарда циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ), збільшенням надходження до клітини іонів Са²⁺, активізацією функції скорочувальних білків. Можливо, дія препаратів пов'язана також з блокадою аденозинових рецепторів і зменшенням негативної інотропної дії ендогенного аденозину. До даної групи належать амрінон, мілрінон, еноксімон, піроксімон.

Амрінон Мілрінон

У 1984 році була запропонована «п’ятикрапкова модель», відповідно до якої в структурі кардіотоніків повинні бути:

а) сильний карбонільний диполь на одному кінці молекули;

б) сусідній слабокислий фрагмент (наприклад, амідний протон в групі
–HN–C=O);

в) ліпофільна група (наприклад, СН₃– група );

г) основний центр або Н–зв'язуючий акцептор на протилежному від карбонілу кінці молекули;

д) загальна площинна (або близька до площинної) топографія.

Слід відзначити, що більшість кардіотоніків добре узгоджується з уявленнями «п’ятикрапкової моделі».

Сучасними препаратами, що мають кардіотонічну, а також судинорозширюючу дію є амрінон і мілрінон. Під їх впливом збільшується серцевий викид, знижується тиск у легеневій артерії, зменшується периферичний судинний опір. Обидва препарати, нажаль, можна застосовувати лише для короткочасної терапії гострої серцевої недостатності. Як правило, їх використовують як допоміжні засоби при лікуванні катехоламінами. Безумовно, необхідно й надалі спрямовувати зусилля для отримання більш ефективних неглікозидних і некатехоламінових кардіотоніків.