Фармакодинамічний тип взаємодії. Синергізм і антагонізм

Фармакодинамічна взаємодія здійснюється в місцях безпосередньої дії лікарських речовин. В основі цього виду взаємодії лежать біохімічні та фізико-хімічні реакції, які відбуваються в організмі на мембранному або субклітинному рівнях, однак відбуваються не між лікарськими речовинами, а між лікарськими речовинами й функціональними системами клітин організму. Таким чином, фармакодинамічною взаємодію прийнято вважати такий тип взаємодії лікарських речовин, при якому одна з них може змінювати фармакологічний ефект (як основний, так і побічний) іншої. Тобто одна лікарська речовина може посилювати або послаблювати дію іншої. Якщо лікарські речовини діють в одному напрямку – це препарати синергісти (син – разом, ерго – робота). Таким чином, синергізм супроводжується посиленням кінцевого ефекту. Синергізм може бути прямий (якщо обидві речовини діють на один субстрат) або непрямий (при різній локалізації їх дії).

Розрізняють 2 типи синергізму:

1) Ефекти збігаються за принципом простої суми. Сумарний або адитивний (лат. аdditio – додавання) ефект спостерігається при простому додаванні ефектів кожного з компонентів. Наприклад, так взаємодіють засоби для наркозу (закис азоту + фторотан). Аналогічний варіант адитивного ефекту спостерігається при одночасному використанні аспірину та анальгіну. Якщо хворий змушений приймати аспірин тривалий час, потрібно врахувати, що цей препарат може викликати виразки слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. При довготривалому прийомі анальгіну може виникнути пригнічення кровотворення. Враховуючи адитивний анальгетичний ефект цих ліків, можна без всякого ризику, суттєво зменшити дозування обох засобів, які приймає хворий.

2) Потенціювання або посилення ефекту. Даний варіант синергізму виникає тоді, коли при введенні двох речовин загальний ефект перевищує (іноді суттєво) суму ефектів обох засобів. Як приклад можна навести взаємодію нейролептиків (аміназин) і засобів для наркозу; взаємодію антибіотиків і протимікробних сульфоніламідів.

Іноді виділяють третій варіант синергізму – сенситизацію. Сенситизація – це ефект, який полягає в тому, що один препарат, застосований у мінімальній дозі, підсилює дію іншого при їх одночасному комбінованому застосуванні. Наприклад, застосування малих доз інсуліну одночасно з KCl збільшує рівень проникнення іонів калію в клітини.

Розглянемо приклади синергізму лікарських засобів. Відомо, що діетиламіноетиловий естер дифенілпропілоцтової кислоти є синергістом багатьох ліків за рахунок інгібування цією сполукою процесу їх деградації.

Діетиламіноетиловий ефір

дифенілпропілоцтової кислоти

Блокування виведення пеніцилінів з організму, та тим самим посилення їхньої активності, досягається одночасним використанням з ними препарату пробеніцид:

Пробеніцид

Іншій напрямок синергічної дії – блокування (інгібування) послідовних стадій метаболізму. Наприклад, це явище спостерігається при одночасному використанні сульфазину з хлоридином при лікуванні токсоплазмозу.

Хлоридин Сульфазин

В цій комбінації ліків сульфазин блокує включення пара- амінобензенової кислоти (ПАБ) в синтез дигідрофолієвої кислоти, а хлоридин інгібує процес відновлення дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву. Таким чином, разом обидва препарати повністю попереджають процес утворення тетрагідрофолієвої кислоти, життєво необхідної для розвитку бактерій.

Дигідрофолієва кислота

Тетрагідрофолієва кислота

Сульфазин і хлоридин настільки посилюють дію один одного, що їх комбінація дозволяє вилікувати малярію.

Блокада синтезу, та подальшого відновлення дигідрофолієвої кислоти досягається одночасним використанням триметоприму і сульфаметаксозолу (комбінований препарат називають бактрим).

Триметоприм Сульфаметоксозол

Іншим прикладом синергізму є одночасне використання пеніциліну і стрептоміцину. Перший препарат інгібує синтез клітинної стінки бактерій, послаблюючи мембрану та забезпечуючи таким чином проникнення до клітини аміноглікозидів (стрептоміцину).

Ще один тип синергізму – це використання одночасно двох лікарських препаратів, що пригнічують розвиток бактерій, які стійкі до одного з них. Прикладом може бути включення до схеми лікування туберкульозу разом з ізоніазідом іншого протитуберкульозного препарату.

Зворотнім до синергізму ефектом є послаблення або повне знищення дії одного з препаратів (або обох препаратів) при одночасному їх використанні. Такий ефект називають антагонізмом. Так, наприклад, використання разом пеніциліну й тетрацикліну призводить до послаблення антимікробного ефекту. Це пов’язано з тим, що пеніцилін діє тільки на клітини, які діляться, а тетрацикліни пригнічують процес ділення мікроорганізмів.

Новокаїн послаблює ефект сульфаніламідних препаратів, тому що гідроліз новокаїну в організмі призводить до утворення пара-амінобензенової кислоти – конкурентного антагоніста сульфаніламідних препаратів.

Новокаїн пара-Амінобензенова кислота

Індукторами синтезу ферментів, які розщеплюють ЛЗ, і відповідно послаблюють їх дію, є деякі хлоровані інсектициди. Так, навіть невеликі дози ДДТ сприяють виробленню резистентності до інших ліків.

Прикладом іншого антагоніста - індуктора є фенобарбітал, який посилює активність РНК-полімерази – ферменту, від якого залежить швидкість синтезу РНК і, відповідно, швидкість синтезу ферментів, які викликають метаболічні перетворення ЛЗ.

Необхідно також зазначити, що не всі метаболічні процеси мають позитивний ефект. Інколи метаболічні трансформації призводять до утворення токсичних речовин. Властивість метанолу викликати сліпоту пояснюється його окисненням до формальдегіду. Некроз печінки, що виникає при потраплянні до організму тетрахлориду карбону, пов'язаний з утворенням вільних радикалів. Відомі й деякі інші токсичні ефекти метаболітів. [2], c. 31-91; [3], c. 54-73; [8], c. 62-81.

Контрольні запитання та завдання

1.Що вивчає фармакодинаміка?

2.Дайте визначення поняттю «рецептор» в фармацевтичній хімії. Назвіть 4 типи рецепторів.

3.Охарактеризуйте основні механізми рецепторної дії лікарських засобів.

4.Охарактеризуйте основні шляхи взаємодії ЛЗ з різними речовинами та органами людського організму.

5.Що таке синергізм і антагонізм? Наведіть приклади такої дії ЛЗ для лікування захворювань різної етіології. Які типи синергізму Ви знаєте?

5. Лікарські засоби які діють переважно на центральну нервову систему (ЦНС)

Для функціонування складного багатоклітинного організму необхідна узгоджена діяльність його частин. В організмі функції, що контролюють активність окремих його частин (клітин, тканин чи органів), регулюють передачу інформації від одних частин до інших, виконують дві тісно пов’язаних між собою системи – ендокринна та нервова. Однак є принципова різниця між роботою цих систем. Ендокринна система контролює процеси, що відбуваються порівняно повільно, а нервова система керує швидкими реакціями, тривалість яких вимірюється долями секунди.

Нервова система організму чутливо реагує на зміни, що відбуваються як у зовнішньому середовищі, так і в усіх органах. Тому вона безпосередньо приймає участь в усіх процесах, пов’язаних з виникненням та розвитком захворювань організму.

Центральна нервова система (ЦНС) – основна частина нервової системи тварин та людей. Вона складається з нейронів і їх відростків (аксонів). У безхребетних ЦНС представлена системою тісно зв'язаних між собою нервових вузлів (гангліїв), у хребетних – тварин (включаючи людей) – спинним і головним мозком.

Головна і специфічна функція ЦНС – здійснення простих і складних високодиференційованих відповідних реакцій, що отримали назву рефлексів. Центральну нервову систему з органами і кінцівками з'єднує периферична нервова система.

До лікарських засобів, які діють переважно на ЦНС відносяться речовини, які змінюють її функції, безпосередньо впливаючи на різні відділи мозку. Передача нервових імпульсів в синапсах ЦНС, як і в синапсах периферичної нервової системи, здійснюється за допомогою медіаторів. Роль медіаторів в синапсах ЦНС виконують ацетилхолін, норадреналін, дофамін, серотонін, γ-аміномасляна кислота (ГАМК), деякі інші амінокислоти (глутамінова, аспарагінова кислота).

Лікарські речовини, що впливають на ЦНС, стимулюють або пригнічують передачу нервових імпульсів в синапсах. Механізми дії речовин на синапси ЦНС різні. Речовини можуть впливати на синтез, виділення медіаторів або їх інактивацію, порушувати чи блокувати рецептори, на які діють медіатори.

Лікарські речовини, що діють на ЦНС, представлені наступними групами: засоби для наркозу, снодійні, протиепілептичні, протипаркінсонічні засоби, анальгетики, аналептики, психотропні засоби.