СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ

Ренин-ангиотензиновая система — физиологическая гуморальная система ре­гуляции сосудистого тонуса, с повышением активности которой часто связано развитие гипертонической болезни. Под влиянием ренина, который выделяется юкстагломерулярными клетками почек, из ангиотензиногена образуется ангио-тензин I. При участии ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) ангио-тензин I превращается в ангиотензин II (АТП), который оказывает мощное со­судосуживающее действие. Кроме того, ангиотензин II увеличивает секрецию альдостерона, вызывает изменения стенки артериол (утолщение стенки и суже­ние просвета сосудов) и вызывает другие эффекты, представленные в табл. 21.2.

Таблица 21.2.Физиологические эффекты ангиотензина И, которые опосредуются АТ₁ и АТ₂-рецепторами (по C.Johnson и J.Risvanis)

Из лекарственных средств, которые снижают активность ренин-ангиотензи-новой системы, в основном используются препараты, которые:

• угнетают секрецию ренина (β-адреноблокаторы);

• нарушают образование ангиотензина II (ингибиторы АПФ, ингибиторы ва-зопептидаз);

• препятствуют действию ангиотензина II (блокаторы ангиотензиновых АТ,-рецепторов).

1) Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ): каптоприл (Капотен), периндоприл (Престариум), эналаприл (Ренитек, Энап, Эд-нит), рамиприл (Тритаце), фозиноприл (Моноприл).

Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин И, в результате уменьшается сосудосуживающий эффект; уменьшается высвобожде­ние норадреналина из окончаний симпатических волокон; уменьшается секре­ция альдостерона корой надпочечников; увеличивается содержание брадикини-на, благодаря уменьшению его инактивации АПФ.

Брадикинин, стимулируя В₂-кининовые рецепторы эндотелия сосудов, при­водит к быстрому высвобождению простациклина и других сосудорасширяющих веществ из эндотелия, которые вызывают расслабление гладких мышц.

Ингибиторы АПФ применяют при артериальной гипертензии (в особенности они эффективны при повышенной активности ренин-ангиотензиновой системы) и хронической сердечной недостаточности.

Каптоприл был первым препаратом среди ингибиторов АПФ. При инги-бировании АПФ уменьшается превращение ангиотензина I в ангиотензин II, ко­торый является мощным вазоконстриктором. Ингибирование АПФ также спо­собствует увеличению концентрации брадикинина, который обладает сосудорасширяющей активностью. При применении каптоприл а происходит рас­ширение артериальных сосудов и некоторое расширение вен, снижение артери­ального давления, уменьшение пред- и постнагрузки на сердце.

Снижение концентрации ангиотензина II в крови приводит к уменьшению секреции альдостерона и уменьшению задержки в организме натрия и воды, что также способствует гипотензивному действию каптоприла.

Каптоприл применяют при артериальной гипертензии (в особенности, он эф­фективен при повышенном содержании ренина) и хронической сердечной недо­статочности.

При приеме внутрь каптоприл хорошо всасывается из ЖКТ (всасывание пре­парата из ЖКТ в присутствии пищи уменьшается до 30-55%). Гипотензивный эффект развивается через 30—60 мин и сохраняется 4—8 ч.

Из побочных эффектов наблюдаются сухой кашель (связан с повышением уров­ня брадикинина), гиперкалиемия (связана со снижением уровня альдостерона), протеинурия, головная боль, головокружение, кожная сыпь, возможен ангионев-ротический отек.

Эналаприл не содержит сульфгидрильной группы, с которой связывают не­которые побочные эффекты каптоприла. Являясь пролекарством, эналаприл в организме гидролизуется с образованием эналаприлата, который ингибирует АПФ и оказывает гипотензивное действие, отличается продолжительным действием (24 ч). Эналаприл хорошо всасывается при приеме внутрь, прием пищи не влияет на процесс всасывания препарата. Побочные эффекты такие же, как у каптопри­ла, но отмечаются реже.

Фозиноприл (Моноприл) представляет собой пролекарство, содержащее в своей структуре атом фосфора. Медленно и не полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность препарата составляет 30%. Метаболизируется в печени с образо­ванием активного метаболита - фозиноприлата, который оказывает пролонги­рованное действие (до 24 ч).

Периндоприл, рамиприл сходны по действию с эналаприлом и фозиноприлом.

2) Ингибиторы вазопептидаз

Омапатрилат — первый представитель нового класса — ингибиторов вазо­пептидаз. Этот класс препаратов открывает принципиально новую возможность лечения гипертензии. Омапатрилат блокирует АПФ и нейтральную эндопеп-тидазу, которая инактивирует эндогенные пептиды, обладающие сосудорас­ширяющими свойствами. Таким образом, омапатрилат, ингибируя активность сосудосуживающей ренин-ангиотензиновой системы и повышая действие вазо-дилатирующих систем, способствует устранению дисбаланса между прессорными и депрессорными влияниями.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 30%, при­ем пищи не влияет на биодоступность препарата. Пик плазменной концентра­ции достигается через 2 ч после приема препарата внутрь. Выводится с мочой в виде метаболитов; t равен 14-19 ч. Продолжительность действия более 24 ч,

принимают 1 раз в сутки. Омапатрилат эффективно снижает артериальное давле­ние. Препарат рекомендован для лечения артериальной гипертензии, хроничес­кой сердечной недостаточности. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, кашель, кожные высыпания, диарея.

3) Блокаторы ангиотензиновых AT -рецепторов: лозартан (Козаар), и р б е -с а р т а н (Апровель), валсартан.

Препараты этой группы препятствуют действию ангиотензина II на AT,-ре­цепторы сосудов (расширяют сосуды), коры надпочечников (уменьшают выделе­ние альдостерона) и устраняют другие эффекты ангиотензина II. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы AT,-рецепторов не влияют на уровень брадикини-на, с накоплением которого связывают такие побочные эффекты, как кашель и ангионевротический отек. Препараты этой группы отличаются хорошей перено­симостью. Применяют эти препараты для длительного лечения артериальной ги­пертензии и хронической сердечной недостаточности.

Лозартан — производное имидазола, является конкурентным антагонистом ангиотензиновых AT,-рецепторов в различных тканях, уменьшает тонус сосудов, уменьшает секрецию альдостерона, увеличивает экскрецию натрия и диурез, сни­жает артериальное давление.

Лозартан быстро всасывается при приеме внутрь; биодоступность составляет 30—35%. Метаболизируется в печени; основной метаболит проявляет фармако­логическую активность, i лозартана равен 1,5-2 ч, а его метаболита - 6—9 ч. Pi^f3 побочных эффектов следует отметить: головокружение, усталость, кашель. ^ Ирбесартан является производным лозартана и в 2,5 раза прочнее связы­вается с AT,, чем лозартан. Эффективнее лозартана снижает артериальное давле­ние, гипотензивный эффект сохраняется 24 ч и более.