Глава 14. Опухолевый рост

По данным ВОЗ смертность от опухолевых заболеваний занимает второе место после сердечнососудистых болезней, а неуклонный рост патологии частично объясняется значительным улучшением ее прижизненной и посмертной диагностики, а также более тщательным учётом онкологических больных. Социальная значимость проблемы онкологических заболеваний заключается в том, что от злокачественных новообразований погибают люди преимущественно зрелого возраста, накопившие знания и имеющие большой профессиональный опыт.

14.1. Опухолевый рост, общие положения, классификация. Опухолевый рост представляет собой беспредельную и неконтролируемую пролиферацию клона из одной опухолевой клетки с одновременным ослаблением процессов клеточного созревания. При этом отчетливо проявляется закономерность: чем менее дифференцирована клетка опухоли, тем более она злокачественна. Различают доброкачественные и злокачественные опухоли. Это разделение основано на оценке внешних особенностей новообразования в целом и особенностей составляющих его клеток: их морфологии, темпа и характера роста, поведения и влияния на организм.

Доброкачественные опухоли состоят из клеток, дифференцированных в такой степени, что почти всегда можно определить их тканевую принадлежность. Они характеризуются медленным размножением клеток и экспансивным - без разрушения окружающих тканей ростом. Они часто покрыты соединительнотканной капсулой и не метастазируют, т.е. не образуют «дочерние» опухоли вдали от «материнской». В зависимости от размеров или локализации они могут вызывать довольно серьезные нарушения в организме. Так, сдавливая нервы, они вызывают сильные болевые ощущения, а сжимая сосуды - нарушения кровообращения в органах, вплоть до развития в них некрозов. Локализация доброкачественной опухоли в головном мозге очень опасна, т.к. она не всегда доступна хирургическому удалению и поэтому может стать причиной гибели больного.

Злокачественныеопухолисостоят из недифференцированных клеток и характеризуются быстрым инфильтративным - разрушающим окружающие ткани ростом и способностью к метастазированию. Метастазирование осуществляется лимфогенно и гематогенно. Злокачественные новообразования, помимо выраженных изменений в соседних тканях, вызывают истощение организма – раковую кахексиюи без лечения завершаются летально.

Современная гистогенетическая классификация различает 7 классов опухолей:

1. Эпителиальные опухоли без специфической локализации.

2. Опухоли экзо- и эндокринных желез и эпителиальных покровов.

3. Мезенхимальные опухоли.

4. Опухоли меланинобразующей ткани.

5. Опухоли нервной ткани и оболочек мозга.

6. Опухоли системы крови.

7. Тератомы.

В клинической практике опухоли классифицируются по системе TNM. Т0-4 (tumor – опухоль) – характеризует размеры и (или) местное распространение первичной опухоли. N0-4 (nodulus – узел) – характеризует отсутствие или наличие метастазов в регионарных лимфоузлах. M 0-1 (metastasis - метастазы) – характеризует отсутствие или наличие метастазов вообще. Терминология опухоли обычно складывается из названия ткани давшей ее рост с добавлением суффикса «ома», указывающего на опухолевую природу процесса.

14.2. Опухолевый атипизм. Опухолевый атипизм представляет собой совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань и составляющих ее клеток от нормальных, свойственных органу. Различают тканевой и клеточный атипизмы. Для доброкачественных опухолей характерен только тканевой атипизм, а для злокачественных - еще и клеточный.

Тканевой атипизм представляет собой избыточную ткань (+ ткань) органа, причем разных размеров и форм. Она может быть гладкой или бугристой, расти в глубине органа или на его поверхности. В коже и слизистых оболочках она может иметь вид гриба на широком основании или полипа на тонкой ножке. Сосочковые и древовидные формы характерны для эпителиальных новообразований. Размеры опухолей, как и их консистенция очень разнообразны. Однако вне зависимости от природы опухоль – всегда более плотное образование, чем ткань, из которой она растет.

Клеточный атипизм включает необычность морфологии клеток опухоли, особенности их метаболизма и поведения.

Морфологическийатипизм отражает необычность строения клеток опухоли и ее ультраструктур. Опухолевые клетки, как правило, значительно крупнее, чем нормальные и имеют другую форму. Ультраструктурные отличия проявляются, прежде всего, в виде изменений кариотипа: ядра имеют неправильную форму, неодинаковую степень прокрашивания, увеличенное количество хроматина (гиперхроматоз с хромосомными аномалиями). Количество митохондрий уменьшено, их форма часто уродлива, а кристы разрушены. В опухолевых клетках много рибосом, однако, преобладают свободные рибосомы, не связанные с мембранами эндоплазматической сети. Увеличено количество лизосом. Важнейшей особенностью опухолевых клеток является значительная перестройка их мембранных структур: они нестабильны, легко перестраиваются и реорганизуются. В результате повышена их проницаемость и транспортная функция. Раковая клетка имеет более высокий отрицательный заряд (дзета потенциал), чем обычная клетка. Характерным для нее является «рецепторное упрощение» - обеднение цитоплазматической мембраны рецепторами, воспринимающими регуляторные нейрогуморальные сигналы. Отчетливо выражено также «антигенное упрощение» - потеря части антигенов основного комплекса гистосовместимости (HLA), экспрессия которых необходима для распознавания клетки Т-лимфоцитами. По этой причине опухолевые клетки «ускользают» от иммунного надзора. С другой стороны они экспрессируют ряд аномальных антигенов, которые служат маркерами для диагностики рака.

Метаболическийатипизм злокачественных клеток ориентирован на обеспечение их непрерывного роста и митотической активности. В них синтезируются иные формы ферментов - изоферменты, способствующие успешной конкуренции с нормальными клетками за жизненно важные субстраты. В результате раковые клетки работают как «ловушки белков, жиров и углеводов», «обкрадывая» здоровые клетки.

Функциональный атипизм проявляется необычностью поведения раковых клеток в процессе их роста и при межклеточных взаимодействиях. Для него характерны:

♦-иммортализация - бессмертие клетки, обеспеченное активной теломеразой, восстанавливающей укороченный теломер при очередном делении. Благодаря этому преодалевается «предел Хейфлика» и количество митозов становится неограниченным;

♦- низкий уровень дифференцировки клеток с потерей способности выполнять функции, свойственные исходной ткани;

♦- отсутствие «контактного торможения», прекращающего митотическую активность клеток при образовании ими монослоя. В результате раковые клетки продолжают делиться, громоздясь друг на друга и образуя многослойные культуры;

♦- отсутствие аллогенного ингибирования – торможения роста и размножения клеток в чужой для них ткани, что обеспечивает развитие «дочерних» метастатических опухолей;

♦- ослабление силы межклеточного сцепления из-за высокого дзета - потенциала, дефицита кальциевых сшивок в межклеточных контактах и уменьшения числа десмосом. Все это способствует легкому отделению раковых клеток друг от друга и метастазированию в отдаленные области;

♦- продукция и секреция «факторов инвазивности» - лизосомальных протеаз, гиалуронидазы и др., позволяющих врастать в окружающие ткани, разрушая их;

♦- самостоятельная продукция факторов роста, обеспечивающих высокую автономную митотическую активность раковых клеток и, соответственно, неограниченную пролиферацию;

♦- низкая продукция кейлонов (в 10 раз) – тканеспецифических ингибиторов процесса митоза.

Этиология и патогенез опухолевого роста реализуется в 4 стадии:

1 – стадия трансформации – процесс превращения одной нормальной клетки в опухолевую;

2 – стадия промоции (активации) – процесс образования клона раковых клеток из одной исходной;

3 – стадия «опухолевой прогрессии» - процесс роста и эволюции опухоли;

4 – стадия исхода опухолевого процесса.

Этиология опухолевого роста. В основе этиологии опухолевого роста лежит трансформация нормальной клетки в опухолевую под влиянием канцерогенных факторов: физических, химических и биологических.

Физический канцерогенез вызывается различными видами радиации: рентгеновскими и γ-лучами, УФ-излучением, α, β-частицами, протонами, нейтронами, радиактивными изотопами. Под действием проникающей радиации чаще всего возникают опухоли крови (лейкозы), легких, кожи, костей и эндокринных желез. Радиоактивные изотопы индуцируют онкогенез в местах избирательного накопления: Sr, Ca, Ba – в костной ткани, Ce, La, Au – в печеночной, а УФ облучение в силу низкой проницаемости – только в коже. Онкотрансформация может произойти в местах любой хронической травматизации – термической, механической, воспалительной. Правда в этих случаях травмирующее воздействие выступает в роли коканцерогенного фактора, способствующего реализации эффектов истинных канцерогенов.

Химический канцерогенез является основной причиной онкотрансформации: считают, что 80 – 90% всех злокачественных опухолей вызывается химическими канцерогенами. На сегодняшний день известно более 1000 канцерогенных веществ, многие из которых являются продуктами человеческой деятельности, а некоторые – метаболитами живых клеток. Большинство из них являются проканцерогенами, которые в ходе биопревращения в организме превращаются в активные канцерогены. По своему действию они являются ДНК - реактивными - генотоксическими, а наибольшую опасность представляют следующие:

◊- Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Они находятся в смоле и дыме, в том числе табачном, в выхлопных газах двигателей внутреннего сгорания, в пережаренном масле, в копченых продуктах. ПАУ являются местными канцерогенами, и реализация их эффекта происходит после многократных повторных воздействий. Типичными представителями ПАУ являются 3,4-бензпирен и метилхолантрен.

◊- Ароматические амины и аминоазосоединения – канцерогены резорбтивного действия, стимулирующие онкотрансформацию после многократного длительного контакта. Классическими представителями являются: бензидиновые красители, анилин и его производные.

◊- N-нитрозосоединения (нитрозамины) широко используются в качестве консервантов пищевых продуктов, при синтезе красителей, лекарств, полимеров, пестицидов, антикоррозийных средств и т.п.. По своей онкогенной опасности они превосходят другие соединения, так как являются канцерогенами «одной дозы». Многие нитрозамины способны преодалевать плацентарный барьер и вызывать тератогенез. Они могут образовываться в желудке из предшественников – нитратов, нитритов и аминов, поступающих в него преимущественно с овощами (более 85%).

◊- Афлатоксины – канцерогены «одной дозы» являются продуктами плесневых грибов и загрязняют все виды пищевых продуктов и кормов при появлении на них плесени.

◊- Лекарственные препараты: фенацетин, фенобарбитал, диэтилстильбэстрол, эстрон, циклофосфамид, имуран, гидразид изоникотиновой кислоты и др.

◊- Металлы и металлоиды: никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец и др.

◊- Эндогенные бластомогенные метаболиты, избыточно образующиеся при нарушении обменных процессов. К ним относятся метаболиты холестерина, желчных кислот, триптофана, тирозина, активные формы кислорода, свободные радикалы, липопероксиды.

Биологическими канцерогенами являются онкогенные ДНК – и РНК-содержащие вирусы (более 150). К ДНК–содержащим вирусам относятся вирусы группы папова, аденовирусы, вирусы герпеса, гепатита, Эпштейна – Бара. К РНК-содержащим онкогенным вирусам (онкорнавирусам) относятся вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I), родственный ему вирус ВИЧ-инфекции (HTLV-III), вирус В-клеточной лимфомы, карциномы прямой кишки и др. В составе генетического материала онкогенных вирусов содержатся специфические гены (онкогены), продукты которых (онкобелки) и вызывают трансформацию нормальной клетки в опухолевую.

Механизмы онкотрансформации.Основным механизмом опухолевой трансформации клеток является активация канцерогенами протоонкогенов, превращающая их в онкогены. В норме функция протоонкогенов заключается в обеспечении процессов размножения, роста и дифференцировки клеток, а их максимальная активность падает на ранний период онтогенеза. Во взрослом организме большинство протоонкогенов репрессировано, а их активация осуществляется ростовыми или колониестимулирующими факторами для обеспечения процесса регенерации. Программа их активации лимитирована строгой последовательностью и количеством «включаемых протоонкогенов». При онкотрансформации протоонкогены активируются канцерогенами без митогенного стимула, в большем, чем нужно количестве и нарушением последовательности процесса. Активация может происходить в результате точечной мутации протоонкогена, его транслокации, амплификации, трансдукции протоонкогенов вирусами и вирусной активации промотора клеточного онкогена. Для фенотипического проявления дефекта протоонкогена достаточна мутация только одного его аллеля, т.е. она – доминантна.

Онкотрансфрмация может также произойти при инактивации генов-супрессоров - антионкогенов. Часть из них - антионкогены I группы кодируют белки, наиболее изученным из которых является p53, блокирующий G1-фазу митотического цикла, в результате чего мутантная клетка не может удвоить измененную ДНК и передать дефектный ген своим потомкам. Вслед за этим активируется другая часть - антионкогены II группы, кодирующие ДНК-репарирующие ферменты. Если программа исправления ДНК не срабатывает, что устанавливается на своеобразных «контрольно-пропускных пунктах» (checkpoints), то p53 дает сигнал для запуска апоптоза и клетка с поврежденным генетическим аппаратом самоуничтожается. Антионкогены III группы кодируют белки-супрессоры, выполняющие роль «сторожа», обеспечивающего постоянство числа клеток в обновляемой ткани. В отличие от мутаций протоонкогенов, мутации антионкогенов рецессивны, т.е. для их инактивации необходима мутация обоих аллелей. Полная онкотрансформация клетки происходит при активации как минимум двух онкогенов и инактивации одного или нескольких антионкогенов.

Патогенез опухолевого роста.В патогенезе опухолевого роста выделяют две стадии: стадию промоции и стадию прогрессии.

Стадия промоции (от англ. Promotion – содействие) начинается с момента первого деления онкотрансформированной клетки и заканчивается образованием клона таких клеток. Размножение опухолевой клетки происходит в автономном, нерегулируемом режиме благодаря действию продуктов онкогенов: онкобелков - ядерных, цитоплазматических и мембранных.

Ядерные онкобелки выполняют роль индукторов или репрессоров генома, побуждая клетку к неограниченному делению, по сути, к бессмертию – иммортализации.

Цитоплазматические онкобелки обеспечивают качественные и количественные изменения клеточного метаболизма и максимальное выживание в условиях макроорганизма.

Мембранные онкобелки выступают в качестве рецепторов для естественных ростовых факторов или сами выполняют их роль, побуждая клетку к делению даже в отсутствие внешнего стимула.

В качестве промоторов, усиливающих автономность опухолевого роста, выступают ростовые факторы, антитела, гормоны, эфиры форбола и др. По достижении количества клеток клона критической величины (10 млрд.), они уже не могут ликвидироваться обычным клеточным окружением и вступают в стадию опухолевой прогрессии.

Стадия опухолевой прогрессии характеризуется необратимостью процесса и приобретением клетками опухоли новых свойств и качеств. Это происходит по причине генетической нестабильности опухолевых клеток: периодически отдельные клетки дополнительно мутируют и дают начало новым клонам, обладающим более высокой выживаемостью и способностью к росту. В результате опухоль прогрессирует в направлениях большей злокачественности, большей автономности и способности к метастазированию. Автономность обеспечивает относительную независимость опухоли от регуляторных влияний организма, а метастазирование – расселение клеток «материнской» опухоли и их роста на «чужом поле».

Метастазирование происходит в результате разрушениия внеклеточного матрикса лимфатических и кровеносных сосудов протеазами, в обилии продуцируемыми злокачественными клетками и их слабого межклеточного сцепления. Опухоль, диаметр которой превышает 2 - 4мм, нуждается в своей собственной капиллярной сети, так как ее питание уже не обеспечивается имеющейся. Для этого раковые клетки продуцируют ангиогенные факторы: фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), интерлейкин-6 и др., вызывающие неоваскуляризацию.

Растущая злокачественная опухоль оказывает влияние не только на соседние ткани, но и на весь организм, вызывая следующие последствия:

♦- раковую кахексию из-за «обкрадывания» и лишения нормальных клеток исходных обменных субстратов;

♦- вторичный иммунодефицит, обусловленный продукцией факторов, ингибирующих иммунитет хозяина и способствующих размножению онкотрансформированных клеток;

♦- анемию, возникающую вследствие продукции факторов, угнетающих эритропоэз и скрытых кровотечений при «разъедании» сосудов ферментами;

♦- тромбогеморрагические осложнения, обусловленные продукцией опухолью прокоагулянтных (опухолевый прокоагулянт А и др.) факторов и прогрессирующей тромбоцитопенией;

♦- продукцию эктопических гормонов, например АКТГ - при раке легкого;

♦- интоксикацию из-за некрозов участков самой опухоли;

♦- отеки, обусловленные гипопротеинемией, вторичным гиперальдестеронизмом, лимфостазом, снижением почечной фильтрации и развитием сердечной недостаточности;

♦- нарушения функций отдаленных органов (например, параличи скелетной мускулатуры) при появлении в них метастазов;

♦- психоэмоциональные нарушения, вызванные самим онкологическим статусом.

Принципы профилактики и терапии.

Гигиенические профилактические мероприятия направлены на поддержание чистоты среды обитания и устранение (уменьшение) канцерогенных влияний, например, табакокурения.

Клинические мероприятия направлены на раннее обнаружение и лечение предопухолевых состояний путём проведения широких, массовых профилактических осмотров.

Биохимические мероприятия связаны с разработкой и внедрением новейших технологий ранней диагностики и лечения опухолей.

Основными методами лечения онкологических больных на сегодняшний день являются – хирургический, лучевая терапия, химиотерапия и их комбинации, причем эффективность терапии выше на ранних стадиях патологии.

Оперативное вмешательство может быть радикальным и паллиативным. Радикальное оперативное вмешательство заключается в полном удалении опухоли и ближайших лимфатических узлов. При паллиативныхвмешательствах неоперабильную опухоль не удаляют, а восстаноавливают утраченную функцию органа: например, восстанавливаю проходимость кишечника, создавая обходной анастомоз.

Химиотерапия опухолей базируется на применении цитостатиков - препаратов, более или менее избирательно блокирующих размножение раковых клеток и «щадящих» нормальные клетки. При гормонально зависимых опухолях применяют гормоны антагонисты: например, андрогены при раке молочной железы и матки и эстрогены при раке яичка.

Во всех случаях базовой терапии используют иммуностимуляцию и симптоматическое лечение.