Цель однозначна и бесспорна

Закрита економіка. Глобалізація. Міжнародна кооперація. Інтернаціоналізація. Платіжний баланс. Розрахунковий баланс. Торгівельний баланс. Зовнішньоекономічний баланс. Інтеграція. Механізми інтеграції.

Цели органического синтеза

Ответить на вопрос, какова роль органического синтеза в науке и практике, совсем не так просто, как это может показаться. При этом, конечно, недоста­точно просто сослаться на реальную или хотя бы потенциальную возмож­ность практического использования целевого соединения, даже если в самом широком смысле трактовать понятие «полезность». Тем не менее, мы сочли необходимым начать данную главу с рассмотрения этого, наиболее очевид­ного случая, а именно: синтеза органических соединений, практическая по­лезность которых не вызывает сомнений.

Цель однозначна и бесспорна

С древних времен человеку были известны чарующие цвета, которые прида­вали тканям природные красители, добываемые из различных растений и животных. Уже в XIII в. до н. э. финикийцы владели искусством извлечения индигоидных красителей («тирийский пурпур») из мантии некоторых среди­земноморских моллюсков. Для извлечения 1 г такого красителя требовалось •переработать около 10000 моллюсков, что было длительным и трудоемким процессом, и неудивительно, что получаемый продукт ценился в 10—20 раз дороже золота.

В Древнем Риме рецепт производства пурпура относился к категории наиболее тщательно охранявшихся государственных секретов. Согласно указу Нерона, право на ношение одежды пурпурного цвета принадлежало исключительно императору («королевский пурпур») [1а]. Подобная роман­тическая аура продержалась до второй половины XIX в., вплоть до тех вре­мен, когда адепты новорожденной рационалистической науки, органиче­ской химии, безжалостно сдернули многовековой покров таинственности и показали, что красящими компонентами природного красителя являются не очень сложные химические вещества, индиго (1) и 6,6'-диброминдиго (2) (схема 1.1).

В 1878 г. Байер [1б] разработал недорогой метод синтеза, пригодный для промышленного производства индиго из доступных исходных веществ. В это же время было охарактеризовано и другое красящее вещество, ализарин (3), выделяемый из корней некоторых видов марены, например, марены кра­сильной (Rubia tinktoria), который с древнейших времен использовался как природный краситель. Первоначально ализарин также был очень дорогим продуктом, однако его цена резко снизилась после того, как Гребе и Либерман [2] предложили в 1868 г. простой способ его получения из углеводорода антрацена, выделяемого из каменноугольной смолы.

Эти поистине триумфальные достижения произвели сильнейшее впечат­ление не только на химиков, но и на общество в целом. Действительно, труд­но было более убедительно продемонстрировать могущество и потенциал органического синтеза, этого едва родившегося, но бурно растущего и де­рзкого «младенца».

Схема 1.1

«Символ веры» молекулярной биологии, «нить жизни» — это ДНК, кодиру­ющая наследственную информацию... Общеизвестная двуспиральная структу­ра этой молекулы была предложена Уотсоном и Криком в 1953 г. Как вспоми­нал впоследствии проф. Корана, «у меня немедленно появилась честолюбивая мечта синтезировать ее» [3]. Для осуществления этой мечты потребовалось поч­ти два десятилетия напряженнейшего труда большого коллектива, завершив­шегося блистательным успехом (и Нобелевской премией!) — полным синтезом биологически активного гена — фрагмента ДНК, кодирующего биосинтез тирозиновой транспортной РНК. Это выдающееся достижение не только послу­жило одним из подтверждений фундаментальных принципов молекулярной генетики, но и явилось мощным толчком к развитию генной инженерии.

Витамин С, аскорбиновая кислота (4), относится к числу важнейших витаминов. Еще в эпоху великих географических открытий человечество столкнулось с роковыми последствиями дефицита в пище этого простого, но тог­да еще неизвестного вещества. В те времена несравненно большее число мореплавателей стало жертвами таинственного заболевания, цинги, чем по­гибло во всех бурях и сражениях. Установление строения аскорбиновой кис­лоты (1928 г.), а вслед за этим ее лабораторный (Рейхштейн, 1934 г. [4]) и вскоре промышленный синтез из D-глкжозы сделали это вещество дешевым товарным продуктом, тем самым навсегда ликвидировав угрозу цинги (по крайней мере, в нормальных жизненных условиях; реальная, увы, опасность появления этого заболевания в концлагерях любых режимов здесь не рас­сматривается, ибо причины, обусловливающие такую возможность, лежат далеко за пределами предмета органической химии). Если верить Полингу, то легкодоступный витамин С сможет избавить человека еще от многих дру­гих болезней, включая и обычную простуду.

Простагландины (ПГ), такие, например, как ПГЕ₁ (5, схема 1.2), впервые выделенные и охарактеризованные в 50-х годах XX столетия, относятся к числу чрезвычайно важных природных соединений. Представители этого до той поры вообще неизвестного класса соединений присутствуют почти во всех тканях млекопитающих и играют ключевую роль регуляторов функци­онирования таких важнейших систем, как сердечно-сосудистая, системы дыхания, пищеварения и размножения [5а]. Простагландины образуются в организме в микроскопических количествах. Так, в организме взрослого че­ловека синтезируется всего около 1 мг ПГ в день. К сожалению, очень огра­ничена также возможность их выделения из природных источников. К это­му следует добавить высокую лабильность этих соединений, что, конечно, крайне затрудняет их выделение, идентификацию и изучение свойств.

Поэтому изначально была очевидна необходимость разработки путей полного синтеза простагландинов, и десятки лабораторий в разных странах начали исследования в этой области. Именно благодаря решению задачи полного синтеза природных простагландинов и большого числа их искусст­венных аналогов удалось в сравнительно короткий срок добиться действи­тельно впечатляющих успехов как в понимании механизма действия про­стагландинов, так и в разработке путей их практического использования в медицине и ветеринарии [5b]. Благодаря исключительно высокой активно­сти (в концентрациях порядка нанограмм на I мл) как природных ПГ, так и некоторых их синтетических аналогов, синтез этих соединений даже в лабо­раторных масштабах (от сотен миллиграммов до нескольких килограммов в год) способен удовлетворить потребности целой страны.

Схема 1.2

«Стоит ли дерево человеческой жизни?» — под таким названием была опубликована статья в американском журнале «Newsweek» (5.09.1991). Под деревом подразумевалась одна из разновидностей тиса, вечнозеленого растения, произрастающего в лесах на западе США и Канады. Одной из специфических особенностей этого растения (собственно и поставивших под вопрос само существование этого вида!) является его способность продуцировать довольно сложную молекулу, таксол (6) (схема 1.2). Это вещество оказалось мощнейшим противораковым средством [6 а,b]. Оно прошло фазу III клинических испытаний и стало одним из наиболее перспективных ле­карственных средств влечении рака матки и молочной железы, особенно для тех случаев, которые не поддаются лечению другими препаратами.

Ежегодно только в США рак молочной железы уносит жизни 45000 жен­щин, а еще 12000 умирают от рака матки. Для лечения одного такого пациен­та требуется «принести в жертву» три столетних дерева с тем, чтобы получить примерно 25 кг коры, из которых можно выделить лишь несколько граммов таксола. Только для расширенных клинических испытаний фармацевтиче­ской компании Бристол-Мейерс требовалось около 25 кг 6, что означало уничтожение примерно 38000 деревьев [6а]. Возникновение подобной реаль­ной опасности для выживания популяции тисса в тихоокеанском ареале де­лает понятной обеспокоенность защитников окружающей среды, но не ме­нее понятно другое, полярно противоположное видение этой же проблемы глазами пациента: «Стоит ли дерево человеческой жизни?»

К счастью, эта дилемма все-таки менее категорична, чем «кошелек или жизнь?» На самом деле существует ряд решений, которые совсем не требуют обязательного уничтожения дерева для того, чтобы спасти человеческую жизнь. Вполне естестпенно, что сама острота стоящей проблемы послужила мощнейшим стимулом для широкого поиска других природных и возобнов­ляемых источников для выделения таксола и ему подобных веществ, и к настоящему времени стало ясно, что тис не является единственным природ­ным продуцентом соединений этого типа. С неменьшей интенсивностью велись и ведутся исследования по полному синтезу таксола. Уникальность конструкции углеродного скелета 6 в сочетании с наличием большого числа разнообразных функциональных групп делают синтез таксола исключи­тельным по сложности предприятием. Первые два синтеза соединения 6, вы­полненные независимо в 1994 г., один — группой Холтона [6с], другой — группой Николау [6d], по справедливости были сразу же отнесены к выдаю­щимся достижениям современной синтетической химии. Оба этих синтеза включают много стадий, и может показаться, что они представляют лишь чи­сто академический интерес, вне всякой связи с требованиями практики. Од­нако на самом деле подобные исследования важны еше и потому, что они открывают путь к получению набора разнообразных аналогов целевой моле­кулы, что необходимо для установления корреляции структура — активность и направленного поиска биологически активных и практически значимых соединений сходного типа, но существенно более простого строения [6b,е].

Головокружительные успехи в области трансплантации органов принад­лежат к числу самых ярких демонстраций успехов современной медицины. Безусловно, все это стало возможным в первую очередь благодаря возросше­му мастерству хирургов и разработке техники проведения таких операций. Однако не меньшее значение имела также разработка препаратов, способных контролировать иммунный ответ организма пациента с тем, чтобы пред­отвратить отторжение трансплантируемых чужеродных тканей [7а]. В 1987г. из культуральной жидкости микроорганизма Streptomyces tsukubaensis был выделен метаболит FK-506, который оказался одним из наиболее эффектив­ных иммуномодуляторов и для которого было установлено строение макроциклического лактона 7 (см. схему 1.2) [7b].

Менее чем через 2 года полный синтез структуры 7, несмотря на устраша­ющую ее сложность, был завершен группой Шинкаи лаборатории фирмы Мерк Шарп и Дом [7с]. Безусловно, этот синтез не может всерьез рассматри­ваться как альтернатива в обшем-то довольно дешевому процессу микробио­логического синтеза. Но именно благодаря синтетическим усилиям в этой области удалось разработать методы получения ряда родственных соедине­ний и изотопно меченных аналогов 7 [7d—f]. Это, в свою очередь, обеспечи­ло возможность проведения исследований, направленных на выяснение особенностей взаимодействия иммуномодуляторов с рецепторами соответ­ствующих клеток, т.е. тех особенностей, без знания которых невозможен ра­циональный дизайн иммунодепрсссантов, более простых по строению, чем макроцикличсский лактон 7, но проявляющих требуемый спектр свойств.

Не представляет труда умножить многократно число примеров, свиде­тельствующих об огромном вкладе достижений органического синтеза в со­здание современной цивилизации, — вкладе, затрагивающем буквально все аспекты нашей повседневной жизни. Различна техническая сложность этих синтезов и их масштабы — от миллиграммов до миллионов тонн, а также значимость для жизни человечества. Однако что бы не лштялось объектом синтеза — будь то синтетические волокна и каучуки, лекарства и красители, высокооктановый бензин или моющие средства, витамины, гормоны или реагенты для различных целей — во всех случаях их целью является получе­ние веществ с практически полезными свойствами и, стало быть, вряд ли мо­гут возникнуть сомнения в целесообразности синтетических исследований в этих областях. Столь ясно выраженная практическая направленность этих работ в сочетании с очевидной полезностью их конечных результатов, пожалуй, в наибольшей степени отвечают ожиданиям той части налогоплатель­щиков, которые желали бы максимально быстро получать ощутимо полез­ную отдачу от денег, вложенных в развитие науки.