Антидотная терапия

История токсикологии — это в значительной степени история поиска специфических про- тивоядий (антидотов) — наиболее радикальных этиотропных фармакологических средств лече- ния отравлений.

Антидот (противоядие, «даваемое против») — это фармакологическое средство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или преду- преждению и устранению вызываемого им токсического эффекта» Таким образом, антидот является фармакологическим антагонистом.

Основы классификации антидотных средств разработаны С. Н. Голиковым и С. И. Лок- тионовым (1977). В современном понимании к антидотам относят:

1. Препараты, инактивирующие яды путем взаимодействия с ними:

— прямого химического;

— опосредованного химического;

— иммунологического.

2. Препараты, устраняющие последствия воздействия ядов на биологические структуры по одному из следующих механизмов:

а) биохимическому;

б) физиологическому (функциональному, фармакологическому).

Ранее к средствам антидотной терапии относили и активированный уголь как неспецифи- ческий сорбент. В настоящее время этот метод лечения отравлений относят к энтеросорбции (га- строинтестинальная сорбция).

Антидоты прямого химического взаимодействия. Антидоты этой группы непосредст- венно связываются с токсикантами. При этом происходит химическая нейтрализация свободно циркулирующего яда или образование малотоксичного комплекса.

Наиболее распространенными представителями данной группы противоядий являются хе- латирующие агенты — комплексообразователи. К этим средствам относятся вещества, уско- ряющие элиминацию из организма металлов путем образования с ними водорастворимых ма- лотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки.

Производные полиаминполикарбоновых кислот (тетацин-кальций) активно связывают свинец, цинк, кадмий, никель, хром, медь, марганец, кобальт. Комплексообразователи, имеющие в структуре две тиоловые (-SH) группы (унитиол, сукцимер), используются для выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля. Препараты с одной тиоло- вой группой (d-пеницилламин, N-ацетилпеницилламин) образуют менее прочные комплексы с этими металлами, но в отличие от последних всасываются в желудочно-кишечном тракте и пото- му могут назначаться через рот.

Другие хелатирующие препараты такие, как дефероксамин, избирательно связывают желе- зо, а прусская синь (калия ферроцианат) — таллий.

Антидоты опосредованного химического взаимодействия. Ктаким противоядиям отно- сятся метгемоглобинообразователи — антидоты цианидов и сульфидов, в частности натрия нит- рат, амилнитрит, антициан. Как и прочие метгемоглобинообразователи, эти вещества окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.

Основным механизмом токсического действия цианидов и сульфидов является взаимодей- ствие с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиоло- гическую активность. С железом, находящимся в двухвалентном состоянии (гемоглобин), эти токсиканты не реагируют. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метге- моглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентное) будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того, концентрация токсикантов в плазме крови понизится и возникнут условия для разрушения обратимой связи сульфид- и/или циан-иона с цитохромоксидазой.

Иммунные противоядия. Антидоты этой группы разрабатываются на основе принципа получения антител к ядам. На практике существуют значительные ограничения возможности ис- пользования антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профилактики многих ин- токсикаций.

В настоящее время показана возможность создания антидотов на рассматриваемом прин- ципе в отношении некоторых фосфорорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на принципе иммунного противоядия, применяются в основном в отношении сер- дечных гликозидов и токсинов белковой природы (ядов змей, рицина, ботулотоксина).

Биохимические противоядия. Кданной группе относятся препараты, разрушающие связь

«биомишень — яд» или препятствующие образованию подобной связи — кислород, ацизол, ре- активаторы (дипироксим) и обратимые ингибиторы (аминостигмин) холинэстеразы, пири- доксальфосфат или модифицирующие метаболизм ксенобиотиков путем индукции либо ингиби- рования естественных биохимических систем детоксикации (этанол, тиосульфат натрия, ацетил- цистеин, зиксорин, фенобарбитал, левомицетин, перфторан и др.).

Кислород используют при интоксикациях различными веществами, однако специфическим противоядием он является для оксида углерода. Оксид углерода (угарный газ) имеет высокое сродство к двухвалентному железу гемоглобина, с которым образует прочный, хотя и обратимый

комплекс — карбоксигемоглобин. Кислород конкурирует с оксидом углерода за связь с гемогло- бином и при высоком парциальном давлении вытесняет его (эффект Холдена).

Реактиваторы холинэстеразы. Вещества, содержащие оксимную группу в молекуле, спо- собны разрушать обратимый комплекс ФОС-энзим, т. е. дефосфорилировать холинэстеразу. Они получили название «реактиваторы холинэстеразы»: пралидоксим (2ПАМ), дипироксим (ТМБ4), токсогонин и др., Препараты малоэффективны при интоксикациях веществами, вызывающими быстрое «старение» холинэстеразы (зоман).

Оксимы способны вступать в химическую реакцию со свободно циркулирующими в крови ФОС, а следовательно, выступать и в качестве химических антагонистов.

При тяжелом остром отравлении гидразином и его производными (ракетные топлива, про- тивотуберкулезные лекарственные препараты) в тканях резко снижается содержание пиридок- сальфосфата. Пиридоксин — антагонист гидразина в действии на организм. При введении в орга- низм отравленного с лечебной целью это вещество превращается в пиридоксаль. В итоге норма- лизуется содержание пиридоксальфосфата в тканях, устраняются многие неблагоприятные эф- фекты гидразина, в частности судорожный синдром.

Еще одним примером биохимического антагониста является метиленовый синий, исполь- зуемый при интоксикациях метгемоглобинообразователями. Этот препарат при внутривенном введении в форме 1% раствора увеличивает активность НАДН-зависимых метгемоглобинре- дуктаз и тем самым способствует понижению уровня метгемоглобина в крови отравленных.

Относительно новым способом ускорения выведения всосавшихся в кровь ядов является фармакологическая регуляция ферментативной активности или стимуляция биохимических ме- ханизмов естественной детоксикации организма, т. е. речь идет о противоядиях, модифициру- ющих метаболизм ксенобиотиков. Суть данного способа сводится к направленному изменению токсикокинетики яда путем модификации скорости его биотрансформации с целью снижения токсичности. Впервые эта идея была высказана А. Соnnеу более 30 лет назад (1967).

Молекулярные механизмы биохимической детоксикации можно условно разделить на два типа. Первый представляет реакции, связанные с функционированием монооксигеназных фер- ментных систем гладкого эндоплазматического ретикулума клеток (система цитохрома Р-450, главным образом печени), и сопряженные с ними реакции конъюгации при действии на организм преимущественно липотропных соединений. Второй — объединяет молекулярные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, пероксисомах, лизосомах, и обеспечивает биотранс- формацию водорастворимых ксенобиотиков.

Основные пути регулирования биохимических систем детоксикации состоят в следующем:

— повышение (индукция) или снижение (ингибирование) активности процессов биотрас- формации в зависимости от того, в какую сторону изменяется токсичность метаболитов по отно- шению к исходному соединению: меньшую (барбитураты, бензодиазепины) или большую (ди- хлорэтан, малатион, спирты);

— активация реакций конъюгации,

— купирование побочных эффектов процессов биотрансформации, повышение активно- сти механизмов антирадикальной и антиперекисной защиты.

— модификация активности достаточно специфично действующих энзимов (алкогольде- гидрогеназа, роданаза) при интоксикациях вполне конкретными веществами — спиртами, циани- дами.

В настоящее время помимо родоначальников — фенобарбитала и SKF-525 А — известны многие сотни соединений, способных увеличивать или снижать активность ферментных систем детоксикации. Однако в клинических условиях для модификации токсикокинетики ядов исполь- зуются лишь единицы из этой большой группы препаратов. Все дело в том, что известные до на- стоящего времени индукторы или ингибиторы проявляют эффект слишком поздно или обладают нежелательной физиологической активностью, т. е. сами подвергаются биотрансформации или оказывают специфическое фармакологическое действие, например, вызывают наркотический сон.

Только в последние годы появились сообщения о новых веществах -- химически инертных перфторуглеродных соединениях как возможных средствах управления кинетикой ядов.

Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:

А. Ускоряющие детоксикацию:

— тиосульфат натрия — при отравлениях цианидами;

— ацетилцистеин, перфторан — при отравлениях парацетамолом, дихлорэтаном и неко- торыми другими хлорированными углеводородами, нитрилами.

Б. Ингибиторы метаболизма:

— этиловый спирт — при отравлениях метанолом, этиленгликолем;

— левомицетин — при отравлениях дихлорэтаном и другими хлорированными углеводо- родами.

Физиологические противоядия. Эти препараты не вступают с токсикантом в химическое взаимодействие, не вытесняют его из связи с ферментом. В основе антидотного эффекта лежит изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе (ацетилхолина, ГАМК, серотонина и т. д.) и непосредственное действие на постсинаптические рецепторы.

Впервые возможность использования противоядия (атропина) с таким механизмом дейст- вия была установлена Шмидебергом и Коппе (1869). Позже стало известно, что атропин ослабля- ет токсические эффекты, вызываемые пилокарпином и физостигмином, а последний, в свою оче- редь, может ослабить эффекты, вызываемые токсическими дозами атропина. Эти открытия по- служили основанием для становления учения о «физиологическом антагонизме ядов» и «физио- логических противоядиях».

Специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохи- мическим антагонизмом. Практически любое соединение, возбуждающее проведение нервного импульса в синапсе, будет эффективно в той или иной степени при интоксикациях веществами, угнетающими проведение импульса, и наоборот. Так, холинолитики оказываются достаточно эф- фективными при отравлении большинством холиномиметиков, а холиномиметики, в свою оче- редь, могут быть использованы при отравлениях антихолинергическими токсикантами.

В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют:

— атропин и другие холинолитики при отравлениях фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, аминостигмин, байгон и др.);

— галантамин, приридостигмин, аминостигмин (обратимые ингибиторы холинэстеразы) при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном, димедролом и другими веществами с холинолитической активностью (в том числе трициклическими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками);

— бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин,

норборнан, бициклофосфаты, пикротоксин и др.);

— флюмазенил (антагонист ГАМКА-бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами;

— налоксон (конкурентный антагонист опиоидных μ-рецепторов) — антидот наркотиче- ских анальгетиков.

Антидотная терапия в большинстве случаев высокоспецифична и поэтому с оптимальной эффективностью может быть использована при достоверной клинико-лабораторной идентифика- ции острого отравления. В противном случае при ошибочном введении антидота в большой дозе возможно его токсическое влияние на организм.

Эффективность антидотной терапии значительно снижена на терминальной стадии острых отравлений при тяжелых нарушениях кровообращения и газообмена, что требует одновременно- го проведения реанимационных мероприятий.

Попытки корригировать рекомендуемые способы применения антидотов, ориентируясь на состояние пострадавшего у его постели, допустимы только для высококвалифицированного спе- циалиста, имеющего большой опыт использования конкретного противоядия. Наиболее частая ошибка, связанная с применением антидотов, обусловлена попыткой усилить их эффективность, повышая вводимую дозу. Такой подход возможен лишь при применении некоторых физиоло- гических антагонистов (атропин при отравлениях фосфорорганическими соединениями), но и здесь имеются жесткие ограничения, лимитируемые переносимостью препарата. Например, по-

пытка увеличения дозы налоксона при опиатных отравлениях в условиях недостаточного купи- рования признаков гипоксии может закончиться развитием отека легких у больного.

В реальных условиях, как и для многих других этиотропных препаратов, схема примене- ния антидотов предварительно отрабатывается в эксперименте и лишь затем рекомендуется прак- тическому здравоохранению. Поскольку некоторые виды интоксикации встречаются нечасто, по- рой проходит продолжительное время перед тем, как в условиях клиники удается окончательно сформировать оптимальную стратегию использования средства.

Комплексные антидотные рецептуры. Внекоторых случаях к разрабатываемым антидо- там предъявляются особо жесткие требования. Так, антидоты боевых отравляющих веществ должны обладать не только высокой эффективностью, но и прекрасной переносимостью, по- скольку препараты выдаются на руки военнослужащим и четкий контроль за правильностью их использования организовать весьма затруднительно.

Один из путей решения поставленной задачи — создание антидотных рецептур. В состав таких рецептур включают препараты-антагонисты действия токсиканта на разные подтипы структур-мишеней, вещества с различными механизмами антагонизма, а иногда и средства кор- рекции неблагоприятных эффектов антагонистов. За счет этого удается значительно снизить дозы препаратов, входящих в рецептуру, повысить терапевтическую широту (переносимость) антидо- та. По такому принципу разрабатываются антидоты ФОБ.

Так, в состав профилактических рецептур входят вещества с биохимическим и физиологи- ческим антагонизмом: холинолитики и обратимые ингибиторы холинэстеразы; в состав антидота само- и взаимопомощи вводят несколько холинолитиков, «прикрывающих» различные типы хо- линорецепторов, и реактиваторы холинэстеразы.

При разработке рецептур исходят из того, что препараты должны быть токсикодинамиче- ски совместимы, иметь близкие токсикокинетические характеристики.

Критерии разработки новых антидотов. Развитие проблемы разработки антидотных средств имеет серьезные ограничения. Они связаны прежде всего с бурным прогрессом химиче- ской промышленности в XX и текущем столетиях. К настоящему времени существует всего око- ло 30 наименований антидотных препаратов. В то же время в мире производится более 1 млн на- именований химических веществ в год, причем в промышленность, сельское хозяйство и сферу быта внедряется около 1000 новых химикатов. Из 5 млн известных химических соединений 53500 признаны потенциально опасными. Создать к каждому из этих токсикантов специфический анти- дот в настоящее время представляется нереальной задачей. Факторами, ограничивающими при- менение антидотов, являются также «лимит эффективного времени» (действие только в ранней, токсикогенной фазе отравления) и небольшая терапевтическая широта большинства препаратов. Кроме того, ядов со строго избирательным действием относительно немного, большинство ксе- нобиотиков обладают политропной активностью. В условиях военных конфликтов, химических аварий и катастроф высока вероятность комбинированных поражений, когда практически отсут- ствует возможность точной верификации поражающего агента.

К числу критериев, позволяющих определить вещества, разработка антидотов к которым имеет смысл в современных условиях можно отнести:

— потенциальную возможность применения токсиканта с военными, диверсионно- террористическими и полицейскими целями;

— большие масштабы производства и высокую вероятность быстрого формирования мас- совых поражений людей при авариях и катастрофах;

— высокую токсичность ксенобиотика в сочетании с обратимостью действия на системы- мишени;

— изученные механизмы токсического действия, позволяющие предполагать возможность разработки противоядия;

— результаты исследований о наличии веществ-антагонистов.

Антидотная терапия незаменима, когда помощь должна быть оказана быстро и большому количеству пострадавших, когда нет возможности сделать это в условиях хорошо оснащенной специализированной клиники.