Поражение сосудов мелкого калибра.

Характерный лабораторный признак синдрома Чёрджа-Стросс - эозинофилия (более 1,0х10⁹/л у 97% больных), которая может присутствовать на любой стадии заболевания.

Биохимические исследования. Изменение биохимических показателей неспецифично и зависит от преобладающего поражения тех или иных органов и степени нарушения их функций. Отмечена корреляция между концентрацией СРБ и активностью заболевания.

Иммунологическое исследование:

-АНЦА с наиболее высокой частотой обнаруживают при гранулематозе Вегенера, реже при микроскопическом полиартериите и синдроме Чёрджа-Стросс.

-Криоглобулины -маркёры криоглобулинемического васкулита.

-Снижение концентрации компонентов комплемента -криоглобулинемический васкулит.

-АФЛ при васкулитах могут встречаться, как правило, в низком, реже в умеренном титре.

-аБМК - для васкулитов не характерно обнаружение данных аутоантител.

Морфологическое исследование - обязательный компонент постанов­ки диагноза (диагностический критерий) при узелковом полиартериите, гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиартериите, синдроме Чёрджа-Стросс, гигантоклеточном артериите.

Инструментальное обследование.

Ангиография:

-узелковый полиартериит - в случае невозможности провести биопсию или при получении неспецифических результатов; показана перед биопсией печени или почек для выявления микроаневризм, которые при проведении биопсии могут привести к кровотечению;

-артериит Такаясу, облитерирующий тромбангиит: имеет большое значение как для подтверждения диагноза, так и для оценки динамики и распространения воспалительного процесса.

Ультразвуковая допплерография играет важную роль в подтверждении диагноза, оценке распространения воспалительного процесса и его активности, прогнозировании течения болезни при артериите Такаясу, облитерирующем тромбангиите, болезни Бехчета; диагностике лёгочной гипертензии.

Рентгенография лёгких: диагностика и дифференциальная диагностика патологии лёгких при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, синдроме Чёрджа-Стросс и других васкулитах.

КТ и МРТ, магнитно-резонансная ангиография, позитронно-эмиссионная томография: определение локализации и характера процесса при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, синдроме Чёрджа-Стросс, гигантоклеточном артериите, артериите Такаясу, болезни Бехчета и др.

Функциональные лёгочные тесты: спирометрия, бодиплетизмография, исследование диффузионной способности лёгких - выявление субклинического поражения легких (все формы васкулитов).

Бронхоскопия: диагностика субглоточного стеноза, диффузных альвеолярных геморрагий, проведение трансбронхиальной биопсии.

Бронхоальвеолярный лаваж: диагностика диффузных альвеолярных геморрагий, синдрома Чёрджа-Стросс, оппортунистических инфекций.

Классификационные критерии.

Классификационные критерии узелкового полиартериита (LigthbootR.W.Jr., MicheiB.A., BioD.A. etal., 1990).

-Потеря массы тела с момента начала заболевания, составляющая 4 кг и более, не связанная с особенностями питания и т.д.

-Сетчатое ливедо: пятнистые, сетчатые изменения рисунка кожи на конечностях и туловище.

-Боль или болезненность яичек: ощущение боли или болезненности в яичках, не связанное с инфекцией, травмой и т.д.

-Миалгии, слабость или болезненность в мышцах нижних конечностей: диффузные миалгии (исключая плечевой пояс или поясничную область), слабость мышц или болезненность в мышцах нижних конечностей.

-Мононеврит или полиневропатия: развитие мононевропатии, множественной мононевропатии или полиневропатии.

-Развитие артериальной гипертензии с уровнем диастолического АД более 90 мм рт.ст.

-Повышение содержания мочевины (>40 мг%) или креатинина (> 1324,5 мкмоль/л) в крови, не связанное с дегидратацией или нарушением выделения мочи.

-Инфицирование вирусом гепатита В: наличие HB_sAg (поверхностный антиген вируса гепатита В) или антитела к вирусу гепатита В в сыворотке крови.

-Артериографические изменения: аневризмы или окклюзии висцеральных артерий, выявляемые при ангиографии, не связанные с атеросклерозом, фибромышечной дисплазией и другими невоспалительными заболеваниями.

-Биопсия: гистологические изменения, свидетельствующие о присутствии гранулоцитов в стенке артерий.

Наличие трёх и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 82,2% и специфичностью 86,6%.

Классификационные критерии гранулематоза Вегенера (LevitR.Y., JauciA.S., BlochD.D. etal., 1990)

-Воспаление носа и полости рта: язвы в полости рта (рис. 9-1), гнойные или кровянистые выделения из носа.

-Изменения в лёгких при рентгенологическом исследовании: узелки, инфильтраты или полости в лёгких.

-Изменения мочи: микрогематурия (>5 эритроцитов в поле зрения) или скопления эритроцитов в осадке мочи.

-Биопсия: гранулематозное воспаление в стенке артерии или в периваскулярном и экстраваскулярном пространстве.

Наличие у больного двух и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 88% и специфичностью 92%.

Рис 9-1. Язва в полости рта.

Классификационные критерии синдрома Чёрджа-Стросс (MasiA.T., HunderG.G., LieJ.T. etal., 1990)

-Астма: затруднение дыхания или диффузные хрипы при вдохе.

-Эозинофилия >10%.

-Аллергия в анамнезе: сезонная аллергия (аллергический ринит) или другие аллергические реакции (пищевая, контактная), за исключением лекарственной.

-Мононевропатия, множественная мононевропатия или полиневропатия по типу «перчаток» или «чулок».

-Мигрирующие или транзиторные лёгочные инфильтраты, выявляемые при рентгенологическом исследовании (рис. 9-2).

-Синусит: боли в околоносовых пазухах или рентгенологические изменения.

-Биопсия: скопление эозинофилов во внесосудистом пространстве.

Наличие у больного четырёх и более любых признаков позволяет по­ставить диагноз с чувствительностью 85% и специфичностью 99%.

Рис 9-2. Мигрирующие лёгочные инфильтраты.

Классификационные критерии пурпуры Шёнляйна-Геноха(MillsJ.A., MicheiB.A., BlochD.A. etal., 1990)

-Пальпируемая пурпура: слегка возвышающиеся геморрагические кожные изменения, не связанные с тромбоцитопенией (рис. 9-3, 9-4, 9-5).

-Возраст начала болезни менее 20 лет.

-Диффузные боли в животе, усиливающиеся после приёма пищи, или ишемия кишечника (возможно кишечное кровотечение).

-Биопсия: гистологические изменения, проявляющиеся гранулоцитарной инфильтрацией стенок артериол и венул.

Наличие у больного двух и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 87,1 % и специфичностью 87,7%.

Рис.9-3. Геморрагические и язвенно-некротические кожные изменения

Рис.9-4. Развитиехондромаляции Рис. 9-5.Пальпируемая пурпура

на фоне геморрагического

васкулита

Классификационные критерии артериитаТакаясу (ArendW.P., MicheiB.A., BlochD.A. etal., 1990)

-Начало заболевания в возрасте менее 40 лет.

-Перемежающаяся хромота конечностей: слабость и дискомфорт в мышцах конечностей при движении.

-Ослабление пульса на плечевой артерии: снижение пульсации на одной или обеих плечевых артериях.

-Разница систолического АД >10 мм рт.ст. при его измерении на правой и левой плечевых артериях.

-Шум, выявляемый при аускультации, над обеими подключичными артериями или брюшной аортой.

-Изменения при ангиографии: сужение просвета или окклюзия аорты, её крупных ветвей в проксимальных отделах верхних и нижних конечностей, не связанные с атеросклерозом, фибромышечной дисплазией и другими подобными состояниями (изменения фокальные, сегментарные).

Наличие трёх и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 90,5% и специфичностью 97,8%.

Классификационные критерии гигантоклеточного артериита(HunderG.G. etal., 1990).

-Развитие симптомов заболевания у лиц старше 50 лет.

-Появление ранее не отмечавшихся головных болей или изменение их характера и(или) локализации.

-Изменения височной артерии: чувствительность при пальпации или снижение пульсации височных артерий, не связанное с атеросклерозом шейных артерий.

-Увеличение СОЭ > 50 мм/час.

-Изменения при биопсии артерии: васкулит, с преимущественно мононуклеарной инфильтрацией или гранулематозным воспалением, обычно с многоядерными гигантскими клетками.

Наличие трёх и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 93,5% и специфичностью 91,2%.

Дифференциальная диагностика.

Клинические признаки, наблюдаемые при системных васкулитах, встречаются при системных заболеваниях соединительной ткани (включая АФС), инфекциях (инфекционный эндокардит, сифилис, другие системные инфекции) и опухолях (предсердная миксома, лимфопролиферативные опухоли и др.), тяжёлом атеросклеротическом поражении сосудов.

Необходимость в своевременной диагностике заболевания продиктована потребностью в раннем (до развития необратимого поражения жизненно важных органов) назначении агрессивной терапии.

Системные васкулиты необходимо исключать у всех больных с лихорадкой, похуданием и признаками полиорганного поражения (сосудистая пурпура, множественный мононеврит, мочевой синдром).

Показания для консультации ревматолога: наличие любых клинических проявлений, позволяющих заподозрить системный васкулит.

Показания для консультации других специалистов: ведение больных системными васкулитами требует мультидисциплинарного подхода.

Дерматолог: васкулит с поражением кожи.

Невропатолог: при выявлении неврологических симптомов.

Офтальмолог: при поражении глаз у пациентов с синдромом Бехчета, гранулематозом Вегенера, артериитом Такаясу, гигантоклеточным артериитом.

Отоларинголог: поражение ЛОР-органов при гранулематозе Вегенера

Нефролог: поражение почек при системных некротизирущих васкулитах.

Пульмонолог: поражение лёгких при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиартериите, синдроме Чёрджа-Стросс.

Инфекционист и фтизиатр: носительство вирусов гепатита В и С, развитие оппортунистических инфекций, туберкулёза.

Сосудистый хирург: поражение сосудов при артериите Такаясу.

Хирург: развитие абдоминального болевого синдрома при артериите Такаясу, узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите.

Лечение.

В соответствии с версией EULAR (март 2009 г), опирающейся на современную классификацию системных васкулитов, выделены рекомендации для пациентов с преимущественным поражением сосудов мелкого и среднего калибра и рекомендации для пациентов с васкулитами крупных сосудов.

С позиции лечебной стратегии нозологические формы, объединенные в группу АНЦА- системных васкулитов целесообразно рассматривать как единое состояние, а лечение дифференцировать прежде всего в зависимости от тяжести заболевания, с учетом рисков развития легочного кровотечения, прогрессирующей почечной недостаточности, тяжелого поражения органа зрения, ЦНС (уровень доказательности 2В).

Цели терапии:

-достижение и поддержание ремиссии;

-снижение риска обострений;

-предотвращение необратимого поражения жизненно важных органов;

-снижение риска развития побочных эффектов лекарственной терапии;

-увеличение продолжительности жизни.

Этапы терапии

-Индукция ремиссии (3-6мес).

-Поддержание ремиссии (2-5лет).

-Эскалационная терапия.

Индукция ремиссии.Основные задачи этого этапа - достижение ремиссии, снижение риска обострений и предотвращение необратимого поражения жизненно важных органов.

К основным группам лекарственных средств, используемых при системных васкулитах на этом этапе, относятся глюкокортикоиды и цитостатики (циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн). При ряде форм применяют плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина человека нормального. При непереносимости циклофосфамида и/или метотрексата, а также при рефрактерном течении васкулитов дополнительно к терапии глюкокортикоидами назначают лефлуномид, микофенолата мофетил и/или биологические препараты (инфликсимаб, ритуксимаб и др.). При большинстве заболеваний есть определённые закономерности в назначении и комбинации препаратов. Предпочтение, как правило, отдают комбинированной терапии глюкокортикоидами и цитостатиками.

Медикаментозная терапия.

К основным группам лекарственных средств, используемых при си­стемных васкулитах, относят глюкокортикоиды и цитостатики (циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн). При ряде форм системных васкулитов используют экстракорпоральные ме­тоды очищения крови (плазмаферез) и введение иммуноглобули­на человека нормального.

Стандартная индукционная схема лечения СВ мелких и средних сосудов включает назначение высоких доз ЦФ и ГК (уровень доказательности 1А- 1В). Последующее поддерживающее лечение осуществляется низкими дозами ГК, как правило, в сочетании с азатиоприном (АЗ).

Глюкокортикоиды.

Назначение глюкокортикоидов - основной метод лечения гигантоклеточного артериита и артериита Такаясу (уровень доказательности 3), а также некоторых форм системных некротизирующих васкулитов при отсутствии призна­ков прогрессирования, например синдрома Чёрджа-Стросс и крио-глобулинемического васкулита, также применяют для лечения тяжёлых форм геморрагического васкулита с поражением ЖКТ и почек.

В связи с высоким риском прогрессирования заболевания монотера­пию глюкокортикоидами не используют для лечения гранулематоза Вегенера, микроскопического полиангиита и узелкового полиар­териита.

Быстрый эффект глюкокортикоидов можно рассматривать как диа­гностический признак гигантоклеточного артериита и ревматиче­ской полимиалгии.

Тактика назначения глюкокортикоидов.

В начале заболевания глюкокортикоиды обычно назначают в несколь­ко приёмов в дозе 1 мг/кг в сутки, а затем (через 7—10 дней), при поло­жительной динамике клинических и лабораторных показателей пере­ходят на однократный приём в утренние часы.

Длительность подавляющей глюкокортикоидной терапии составляет 3—4 недели.

После достижения эффекта дозу препаратов постепенно уменьшают по 5 мг в 2 недели до поддерживающей (0,15—0,2 мг/кг в сутки), которую принимают от 1 года до 3—5 лет.

Пульс-терапия:назначают больным, рефрактерным к стандартной терапии; применяют для индукции ремиссии васкулита и подавления его обострений (эскалационная терапия).

Циклофосфамид.

Циклофосфамид — препарат выбора при следующих состояниях: системные некротизирующие васкулиты: гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит, узелковый полиартериит (при отсутствии маркёров репликации вируса гепатита В);тяжёлые формы геморрагического васкулита и синдрома Чёрджа-Стросс с серьёзным быстропрогрессирующим поражением сосудов и почек, несмотря на хороший начальный клинический ответ на глюкокортикоиды. (Уровень доказательности при гигантоклеточном артериите, микроскопическом полиангиите – 1А, при узелковом полиартериите, синдроме Чёрджа-Стросса – 1В).

Тактика лечения: 1-2 мг/кг в сутки внутрь в течение 10-14 дней с последующим снижением в зависимости от содержания лейкоцитов в периферической крови. При очень быстром прогрессировании васкулита циклофосфамид назначают в дозе 4 мг/кг в сутки внутрь в течение 3 дней, затем 2 мг/кг в сутки в течение 7 дней или в виде пульс-терапии (10—15 мг/кг в сутки). Общая длительность лечения составляет не менее 12 мес после достижения полной ремиссии. Затем дозу препарата постепенно снижают в течение 2-3 месяцев по 25—50 мг.

Больным с почечной недостаточностью (концентрация сывороточного креатинина > 500 мкмоль/л) необходимо снижение дозы циклофосфамида на 25-50%.

Лечение циклофосфамидом следует проводить не менее 1 года после достижения ремиссии.

Применение циклофосфамида ассоциируется с увеличением частоты побочных эффектов (в первую очередь лёгочных инфекционных осложнений и рака мочевого пузыря при гранулематозе Вегенера), определяющих высокую инвалидизацию и смертность.

Азатиоприн.

Используют для поддержания ремиссии при некротизирующих васкулитах. Азатиоприн рекомендуется использоваться в комбинации низких доз ГКС в дозе 2 мг/кг/сутки с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/ сутки через год (уровень доказательности 1В). Вызывает побочные эффекты реже, чем циклофосфамид.

Метотрексат.

В сочетании с глюкокортикоидами применяют для лечения гранулематоза Вегенера без быстропрогрессирующего нефрита и тяжёлого поражения лёгких, как правило, при непереносимости циклофосфамида или для поддержания ремиссии заболевания. (Уровень доказательности 2В). При артериите Такаясу применение метотрексата (17,5 мг/нед) в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов позволяет достичь ремиссии у 81% больных и предотвратить прогрессирование болезни у 50%, быстрее снизить дозу глюкокортикоидов и поддерживать более длительную ремиссию. Низкие дозы метотрексата (7,5 мг/нед) неэффективны.

Иммуноглобулин человека нормальный (иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения).

Существуют наблюдения, свидетельствующие о положительном клиническом эффекте при назначении данного препарата в дозе 2 мг/кг (ежемесячно в течение 6 мес) в сочетании с плазмаферезом при синдроме Чёрджа-Стросс.

Плазмаферез.

Чаще всего используют в составе комбинированной терапии при остром, прогрессирующем течении заболевания, проявляющимся быстропрогрессирующим нефритом и тяжёлым васкулитом.

В сочетании с глюкокортикоидами применяют для лечения эссенциального криоглобулинемического васкулита и узелкового полиартериита, ассоциированного с вирусом гепатита В.

В настоящее время в большинстве случаев при системных некротизирующих васкулитах (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, синдром Чёрджа-Стросс) назначают комбинированную терапию глюкокортикоидами и цитостатиками.

МАБТЕРА (ритуксимаб).

При АНЦА-ассоциированных васкулитах выраженный клинический эффект в отношении основных клинических проявлений отмечен более чем у 90% больных (уровень доказательности 1А).

Клинический эффект на фоне лечения развивается к концу 3-го месяца, что диктует необходимость дальнейшего изучения оптимальных схем комбинированной терапии.

Комбинированная терапия системных некротизирующих васкулитов

Индукционная терапия (4-6 мес):

-циклофосфамид 2 мг/кг в сутки в течение 1 мес (максимально 150 мг/сут);

-снизить дозу на 25 мг, если больному больше 60 лет (количество лейкоцитов должно быть >4х10⁹/л) в сочетании с преднизолоном 1 мг/кг в сутки (максимально 80 мг/сут);

-снижать дозу каждую неделю до 10 мг/сут в течение 6 мес.

Поддерживающая терапия: азатиоприн 2 мг/кг в сутки или циклофосфамид 1 мг/кг в сутки в сочетании с преднизолоном 5-10 мг/сут.

Эскалационная терапия (активное тяжёлое заболевание с повышением содержания креатинина > 500 ммоль/л или с лёгочными геморрагиями): 7-10 процедур плазмафереза в течение 14дней (удаление плазмы в объёме 60 мл/кг с замещением её равным объёмом 4,5-5% альбумина человека) или пульс-терапия метилпреднизолоном (15 мг/кг в сутки), дексаметазоном (2 мг/кг) в течение 3 дней. Если возраст больных меньше 60 лет, возможно назначение циклофосфамида в дозе 2,5 мг/ кг в сутки. При неэффективности терапии ритуксамаб 1000 мг в/в в 1 и 15 день.

СЕЛЛСЕПТ (микофенолата мофетил).

Относят к альтернативным препаратам для индукционной или поддерживающей терапии АНЦА-системных васкулитов (уровень доказательности 3). Лечение ММФ назначают с дозы 1000 мг/сутки (разделенной на 2 приёма), в случае хорошей переносимости увеличивая до 2000 мг/сутки (в 1- 2 приёма), с продолжительностью не менее 6 месяцев.

Циклоспорин.

В начальной дозе 5 мг/кг в день (с последующим снижением до 2 мг/кг в день) при болезни Бехчета, а в дозе 2,5 мг/кг в сутки более эффективен, чем пульс-терапия циклофосфамидом. (Уровень доказательности 4).

Иногда используют для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера при неэффективности других видов терапии, но его применение ограничено из-за потенциальной нефротоксичности препарата.

АРАВА (лефлуномид).

Есть отдельные наблюдения о положительном клиническом эффекте при применении данного препарата в дозе 40 мг/сут в сочетании с преднизолоном 10 мг/сут для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера. (Уровень доказательности 1В).

Есть сообщения об использовании ко-тримоксазола [сульфаметоксазол+триметоприм] в дозе 160/800 мг 2 раза в день для поддержания ремиссии у больных гранулематозом Вегенера, в первую очередь при ограниченных формах (поражение ЛОР-органов) и в раннюю фазу заболевания. В дозе 160/800 мг 3 раза в неделю назначают для профилактики инфекционных осложнений, вызываемых Pneumocystis jiroveci, на фоне иммуносупрессивной терапии метотрексатом в период поддержания ремиссии заболевания.

При болезни Бехчета назначение колхицина (0,5-1,5 мг/сут) уменьшает частоту и тяжесть обострений заболевания и его прогресеирование. (Уровень доказательности 4).

Хирургическое лечение.

Хирургическое лечение показано при наличии критических, клинически значимых (регионарная ишемия) стенозов или окклюзии магистральных артерий при артериите Такаясу, облитерирующем тромбангиите, развитии необратимых (периферическая гангрена) изменений тканей, субглоточном стенозе при гранулематозе Вегенера (механическая дилатация трахеи в сочетании с местным введением глюкокортикоидов).