Макролиды

Макролиды относятся к антибиотикам с бактериостатическим эффектом, но в высоких концентрациях при определенных условиях (относительно низкая микробная плотность, фаза роста микроорганизма) они могут оказывать бактерицидное действие в отношении β - гемолитического стрептококка группы А и пневмококка (таблица 1). Механизм действия макролидов заключается в связывании с каталитическим пептидилтрансферазним центром рибосомальной 50S - субъединицы, что приводит к торможению синтеза белка.

Классифицируют макролиды в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце:

I 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин;

II 15-членные макролиды: азитромицин;

III 16-членные макролиды: спирамицин (ровамицин), джозамицин, мидекамицин.

Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, половых органах. Препараты хорошо проникают внутрь клеток, что весьма существенно для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., и другие). За счет способности попадать внутрь фагоцитарных клеток, препараты транспортируются в очаг воспаления.

При применении макролидов через рот необходимо учитывать влияние пищи на их биодоступность. Так, пища замедляет всасывание эритромицина и азитромицина, поэтому их принимают за 1 час до еды или через 2 - 3 часа после, рокситромицин применяют до еды. Кларитромицин принимают во время еды, а на биодоступность ровамицина пища не влияет.

Особенностью фармакокинетики макролидов (таблица 14) является наличие двух пиков концентрации в крови, что связано с первичным депонированием в желчном пузыре и с последующим выходом в кишечник и всасыванием из него. Наиболее связывается с белком плазмы (преимущественно с 21-гликопротеинами) рокситромицин (92-96 %), а наименее - ровамицин (10-18 %).

Таблица 14.Фармакокинетические параметры макролидов

Препарат	Т ½ (час.)	Связь с белком (%)	Т макс, час.	Выведение с мочой (%)
Еритромицин	1-1,5			5-15
Ровамицин			5-10	> 10
Мидекамицин			1-2
Рокситромицин	8-11	30-70	1,5-2
Джозамицин	1,5-2,5
Кларитромицин			2-3	10-30
Азитромицин	7-9		2-3
Телитромицин		60-70	1-2

Метаболизируются макролиды в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа СУРЗА4) с образованием неактивных метаболитов и соединений с антибактериальной активностью. Метаболиты выводятся с желчью и с мочой. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы кларитромицина и рокситромицина, а при циррозе печени удлиняется период полувыведения эритромицина и джозамицина. Основными показаниями для применения макролидов являются: инфекции дыхательных путей (в том числе вызванные "атипичными" возбудителями), инфекции уха, кожи и мягких тканей, инфекции, передающиеся половым путем, инфекции ЖКТ, токсоплазмоз, оппортунистические инфекции у больных СПИДом, болезнь Лайма, одонтогенные инфекции. Рекомендуемые дозы макролидов приведены в таблице 16.

Таблица 16.Дозовый режим у взрослых при применении макролидов

Препарат	Путь введения	Разовая доза	Максим. суточная доза	Количество введений в сутки
Еритромицин	per os	200-400 мг	2-3 г
Ровамицин	per os	3 000 000 ЕД	9 000 000 ЕД	2-3
в/в	1 500 000 ЕД	9 000 000 ЕД
Мидекаміцин	per os	400 мг	1 600 мг
Рокситромицин	per os	150 мг	300 мг
Джозамицин	per os	0,5 г	2 г	2-3
Кларитромицин	per os	250-500 мг	2 г
Азитромицин	per os	500 мг	1 г
Телитромицин	per os	800 мг	800 мг

При проведении комбинированной терапии следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия на этапе биотрансформации. Ведь за счет конкуренции в отношении цитохрома Р 450, макролиды могут изменять безопасность и эффективность препаратов, применяемых с ними одновременно (таблица 17). Например, торможение биотрансформации антигистаминных препаратов II-й генерации приводит к повышению их концентрации в крови с последующим усилением кардиотоксичности (развитие синдрома "пируэта").

Таблица 17.Взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами

Препарат	Несовместимые комбинации
Эритромицин	При совместном применении повышает концентрацию в плазме крови теофиллина, карбамазепина, кофеина, теобромина.
Ровамицин	Несовместим с препаратами, содержащими дегидрированные алкалоиды спорыньи.
Мидекаміцин	Взаимодействие неизвестно.
Рокситромицин	Не применять вместе с эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами, поскольку это может привести к некрозу тканей конечностей. Взаимодействует с астемизолом, цизапридом, гликозидами. Повышает абсорбцию дигоксина. Повышает концентрацию терфенадина.
Кларитромицин	Несовместим с алкалоидами спорыньи, терфенадином, цизапридом. Повышается уровень теофилина в крови. Усиливает эффекты варфарина, тимозида и дигоксина. Нарушает концентрации зидовудина. Потенцирует эффекты карбамазепина. Повышает концентрации триазолама, мидозалама, дизопирамида, ловастатина, фенитоина, циклоспорина.
Азитромицин	Антациды замедляют всасывание азитромицина. Азитромицин усиливает действие теофиллина, терфенадина, варфарина, карбамазепина, триазолама, дигоксина, эрготамина, циклоспорина.
Джозамицин	Несовместим с алкалоидами спорыньи. Линкомицин снижает эффективность джозамицина. Теофиллин замедляет выведение джозамицина. При применении с терфенадином или астемизолом повышается риск аритмии. Повышается концентрация циклоспорина и дигоксина при применении с джозамицином.

Осложнения терапии (таблица 18) при применении макролидов это: аллергические реакции, фармакотоксические реакции, среди которых наиболее распространены диспепсический синдром и гепатотоксичность, которая проявляется повышением уровней билирубина и печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Как и все другие антибактериальные средства, макролиды способны вызвать дисбактериоз Таблица 18. Осложнения терапии при применении макролидов

Препарат	Побочное действие
Эритромицин	Тошнота, рвота, боль в животе, желтуха, нарушение функции печени, псевдомембранозный колит.
Ровамицин	Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции.
Мидекамицин	Тошнота, рвота, диарея, боль в области живота, аллергические реакции, повышение уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.
Рокситромицин	Тошнота, рвота, боль в животе, транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз и ЩФ, аллергические реакции.
Джозамицин	Анорексия, тошнота, изжога, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, аллергические реакции, желтуха, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови.
Кларитромицин	Тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, головная боль, аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения, изменение вкусовых ощущений, тревожность, головокружение, бессонница, галлюцинации, спутанность сознания, изменение показателей лабораторных исследований, холестаз с желтухой или без нее, гепатит, колит.
Азитромицин	Метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, кожные сыпи, транзиторное повышение активности печеночных ферментов, нейтропения, нейтрофилия, эозинофилия.
Телитромицин	Диарея, тошнота, рвота, боль в желудке, метеоризм, запор, анорексия, кандидоз полости рта, стоматит, повышение активности печеночных ферментов АСТ, АЛТ, ЩФ, холестатическая желтуха, головокружение, головная боль, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, эозинофилия, нарушения зрения и вкуса, вагинальный кандидоз, кожный зуд, крапивница, сердцебиение, предсердные аритмии, гипотензия, брадикардия, судороги мышц, обострение тяжелой миастении, псевдомембранозный колит, мультиформная эритема, нарушение обоняния, отек лица, судороги, анафилактический шок.

<98 99 100101102 103 104 >

Дата добавления: 2015-03-03; просмотров: 930;