Макролиды
Макролиды относятся к антибиотикам с бактериостатическим эффектом, но в высоких концентрациях при определенных условиях (относительно низкая микробная плотность, фаза роста микроорганизма) они могут оказывать бактерицидное действие в отношении β - гемолитического стрептококка группы А и пневмококка (таблица 1). Механизм действия макролидов заключается в связывании с каталитическим пептидилтрансферазним центром рибосомальной 50S - субъединицы, что приводит к торможению синтеза белка.
Классифицируют макролиды в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце:
I 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин;
II 15-членные макролиды: азитромицин;
III 16-членные макролиды: спирамицин (ровамицин), джозамицин, мидекамицин.
Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, половых органах. Препараты хорошо проникают внутрь клеток, что весьма существенно для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., и другие). За счет способности попадать внутрь фагоцитарных клеток, препараты транспортируются в очаг воспаления.
При применении макролидов через рот необходимо учитывать влияние пищи на их биодоступность. Так, пища замедляет всасывание эритромицина и азитромицина, поэтому их принимают за 1 час до еды или через 2 - 3 часа после, рокситромицин применяют до еды. Кларитромицин принимают во время еды, а на биодоступность ровамицина пища не влияет.
Особенностью фармакокинетики макролидов (таблица 14) является наличие двух пиков концентрации в крови, что связано с первичным депонированием в желчном пузыре и с последующим выходом в кишечник и всасыванием из него. Наиболее связывается с белком плазмы (преимущественно с 21-гликопротеинами) рокситромицин (92-96 %), а наименее - ровамицин (10-18 %).
Таблица 14.Фармакокинетические параметры макролидов
Препарат | Т ½ (час.) | Связь с белком (%) | Т макс, час. | Выведение с мочой (%) |
Еритромицин | 1-1,5 | 5-15 | ||
Ровамицин | 5-10 | > 10 | ||
Мидекамицин | 1-2 | |||
Рокситромицин | 8-11 | 30-70 | 1,5-2 | |
Джозамицин | 1,5-2,5 | |||
Кларитромицин | 2-3 | 10-30 | ||
Азитромицин | 7-9 | 2-3 | ||
Телитромицин | 60-70 | 1-2 |
Метаболизируются макролиды в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа СУРЗА4) с образованием неактивных метаболитов и соединений с антибактериальной активностью. Метаболиты выводятся с желчью и с мочой. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы кларитромицина и рокситромицина, а при циррозе печени удлиняется период полувыведения эритромицина и джозамицина. Основными показаниями для применения макролидов являются: инфекции дыхательных путей (в том числе вызванные "атипичными" возбудителями), инфекции уха, кожи и мягких тканей, инфекции, передающиеся половым путем, инфекции ЖКТ, токсоплазмоз, оппортунистические инфекции у больных СПИДом, болезнь Лайма, одонтогенные инфекции. Рекомендуемые дозы макролидов приведены в таблице 16.
Таблица 16.Дозовый режим у взрослых при применении макролидов
Препарат | Путь введения | Разовая доза | Максим. суточная доза | Количество введений в сутки |
Еритромицин | per os | 200-400 мг | 2-3 г | |
Ровамицин | per os | 3 000 000 ЕД | 9 000 000 ЕД | 2-3 |
в/в | 1 500 000 ЕД | 9 000 000 ЕД | ||
Мидекаміцин | per os | 400 мг | 1 600 мг | |
Рокситромицин | per os | 150 мг | 300 мг | |
Джозамицин | per os | 0,5 г | 2 г | 2-3 |
Кларитромицин | per os | 250-500 мг | 2 г | |
Азитромицин | per os | 500 мг | 1 г | |
Телитромицин | per os | 800 мг | 800 мг |
При проведении комбинированной терапии следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия на этапе биотрансформации. Ведь за счет конкуренции в отношении цитохрома Р 450, макролиды могут изменять безопасность и эффективность препаратов, применяемых с ними одновременно (таблица 17). Например, торможение биотрансформации антигистаминных препаратов II-й генерации приводит к повышению их концентрации в крови с последующим усилением кардиотоксичности (развитие синдрома "пируэта").
Таблица 17.Взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами
Препарат | Несовместимые комбинации |
Эритромицин | При совместном применении повышает концентрацию в плазме крови теофиллина, карбамазепина, кофеина, теобромина. |
Ровамицин | Несовместим с препаратами, содержащими дегидрированные алкалоиды спорыньи. |
Мидекаміцин | Взаимодействие неизвестно. |
Рокситромицин | Не применять вместе с эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами, поскольку это может привести к некрозу тканей конечностей. Взаимодействует с астемизолом, цизапридом, гликозидами. Повышает абсорбцию дигоксина. Повышает концентрацию терфенадина. |
Кларитромицин | Несовместим с алкалоидами спорыньи, терфенадином, цизапридом. Повышается уровень теофилина в крови. Усиливает эффекты варфарина, тимозида и дигоксина. Нарушает концентрации зидовудина. Потенцирует эффекты карбамазепина. Повышает концентрации триазолама, мидозалама, дизопирамида, ловастатина, фенитоина, циклоспорина. |
Азитромицин | Антациды замедляют всасывание азитромицина. Азитромицин усиливает действие теофиллина, терфенадина, варфарина, карбамазепина, триазолама, дигоксина, эрготамина, циклоспорина. |
Джозамицин | Несовместим с алкалоидами спорыньи. Линкомицин снижает эффективность джозамицина. Теофиллин замедляет выведение джозамицина. При применении с терфенадином или астемизолом повышается риск аритмии. Повышается концентрация циклоспорина и дигоксина при применении с джозамицином. |
Осложнения терапии (таблица 18) при применении макролидов это: аллергические реакции, фармакотоксические реакции, среди которых наиболее распространены диспепсический синдром и гепатотоксичность, которая проявляется повышением уровней билирубина и печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Как и все другие антибактериальные средства, макролиды способны вызвать дисбактериоз Таблица 18. Осложнения терапии при применении макролидов
Препарат | Побочное действие |
Эритромицин | Тошнота, рвота, боль в животе, желтуха, нарушение функции печени, псевдомембранозный колит. |
Ровамицин | Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. |
Мидекамицин | Тошнота, рвота, диарея, боль в области живота, аллергические реакции, повышение уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови. |
Рокситромицин | Тошнота, рвота, боль в животе, транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз и ЩФ, аллергические реакции. |
Джозамицин | Анорексия, тошнота, изжога, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, аллергические реакции, желтуха, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. |
Кларитромицин | Тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, головная боль, аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения, изменение вкусовых ощущений, тревожность, головокружение, бессонница, галлюцинации, спутанность сознания, изменение показателей лабораторных исследований, холестаз с желтухой или без нее, гепатит, колит. |
Азитромицин | Метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, кожные сыпи, транзиторное повышение активности печеночных ферментов, нейтропения, нейтрофилия, эозинофилия. |
Телитромицин | Диарея, тошнота, рвота, боль в желудке, метеоризм, запор, анорексия, кандидоз полости рта, стоматит, повышение активности печеночных ферментов АСТ, АЛТ, ЩФ, холестатическая желтуха, головокружение, головная боль, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, эозинофилия, нарушения зрения и вкуса, вагинальный кандидоз, кожный зуд, крапивница, сердцебиение, предсердные аритмии, гипотензия, брадикардия, судороги мышц, обострение тяжелой миастении, псевдомембранозный колит, мультиформная эритема, нарушение обоняния, отек лица, судороги, анафилактический шок. |
Дата добавления: 2015-03-03; просмотров: 1000;