Осмотическая и секреторная диарея

При диарее вода может поступать в просвет кишки либо по осмотическому механизму (осмотическая диарея), либо в результате активного транспорта ионов в просвет кишки (секреторная диарея) (табл. 5-2 и 5-3). Осмотическая диарея воз­никает при поступлении в пищеварительный тракт таких неабсорбируемых веществ, как гидроксид магния или лактулоза, или при нарушении всасывания некоторых веществ, например лактозы у больных с дефицитом лактазы. Любое состояние, со­четающееся с мальабсорбцией (панкреатическая недостаточность, спру, болезнь Крона), может вызывать переполнение кишки осмотически активными вещества­ми и приводить к диарее. В отличие от секреторной, осмотическая диарея прекра­щается при голодании (табл. 5-4). Она также сопровождается "осмотической раз­ницей" в электролитном составе кала. При осмотической диарее концентрация элек­тролитов в кале значительно ниже реальной осмоляльности, поскольку основны­ми осмотическими веществами, способствующими развитию диареи, являются не электролиты, а неабсорбируемые осмотически активные вещества. При секретор­ной же диарее основную часть осмотически активных веществ составляют элект­ролиты. Необходимо не только понимать механизмы развития осмотической и сек­реторной диареи, но и знать механизмы, приводящие к угнетению этих процессов. Некоторые виды диареи являются только осмотическими, например при действии лактулозы, или только секреторными, например при холере. В большинстве же слу­чаев в развитии диареи участвуют оба механизма. Например, при повреждении сли­зистой оболочки тонкой кишки диарея вызывается осмотическими компонентами из-за развития мальабсорбции вследствие повреждения ферментов щеточной ка­емки и самих энтероцитов. Но при этом же имеются и признаки секреторной диа­реи из-за повреждения ворсинчатых эпителиальных клеток и относительного уве­личения активности секреторных клеток крипт. Кроме того, цитокины, высвобож­дающиеся при воспалении слизистой оболочки кишечника, могут стимулировать секреторные процессы.

Таблица 5-1. причины острых и хронических инфекций тонкой кишки

Острые инфекции

Бактерии:

Escherichia coli

Salmonella

Shigella

Vibrio

Campylobacter

Yersinia

Гонококки

Treponema pallidum

Clostridium difficile

Clostridium perfringens

Другие

Вирусы:

Ротавирусы

Астровирусы

Калицивирусы Aeromonas hydrophila

(в том числе Norwalk-вирус)

Герпес

Другие

Паразиты:

Strongyloides stercoralis Другие — гораздо реже

Простейшие:

Giardia lamblia Criptosporidium Entamoeba histolytica

Хронические инфекции

Giardia lamblia Entamoeba histolytica Strongyloides stercoralis Дисбактериоз тонкой кишки Тропическая спру Yersinia enterocolitica

Таблица 5-2. классификация причин осмотической диареи

I. Экзогенные

А. Прием слабительных средств:

Мg(ОН)₂; МgSO₄; Na₂SO₄ (глауберова или карлсбадская соль); Na₂HPO₄ (нейтраль­ный фосфат)

Б. Прием антацидов, содержащих МgО и Мg(ОН)₂

В. Погрешности диеты, употребление продуктов, содержащих сорбитол, маннитол и ксилит (конфеты), употребление жевательной резинки или пищевых добавок

Г. Длительный прием лекарственных препаратов: колхицина, холестирамина, неомицина, парааминосалициловой кислоты, лакту­лозы

II. Эндогенные А. Наследственные:

1. Специфические болезни нарушения всасывания: дефицит дисахаридаз (лактазы, сахаразы-изомальтазы, трегалазы); нарушение всасывания глюкозы-галактозы или фруктозы

2. Общие нарушения всасывания: абеталипопротеинемия и гипобеталипопротеинемия; врожденная лимфангиоэктазия; дефицит энтерокиназы; панкреатическая недостаточность (муковисцидоз или синдром Швахмана) Б. Приобретенные:

1. Специфические болезни нарушения всасывания; дефицит дисахаридаз после перенесенного энтерита

2. Общие нарушения всасывания: панкреатическая недостаточность (например, при алкоголизме), дисбактери­оз, спру, ротавирусный энтерит, паразитарные заболевания (лямблиоз, кокцидоз), метаболические заболевания (тиреотоксикоз, надпочечниковая недо­статочность), воспалительные заболевания (эозинофильный энтерит, масто­цитоз), недостаточность белков в питании, синдром короткого кишечника, еюноилеальный шунт

(По: Yamada T, Alpers D. H., OwyangC., Powell D.W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 820.)

Уменьшение диареи при голодании не обязательно является признаком "ис­тинной" осмотической диареи. Осмотический компонент имеют и большинство секреторных диарей, поэтому голодание лишь уменьшает объем кала. Кроме того, прием пищи увеличивает объем секреции желудочно-кишечного тракта, также уменьшающийся при голодании. Более того, при многих секреторных диареях нор­мальная способность к всасыванию слизистой оболочки тонкой кишки снижается. Вещества, усиливающие секрецию, не только стимулируют секреторные клетки, но и угнетают абсорбирующие клетки. Диарея, вызванная желчными кислотами, является секреторной, так как желчные кислоты увеличивают суммарную секре­цию в криптах кишки. Но голодание уменьшает такую диарею, поскольку при этом снижается секреция желчных кислот.

Таблица 5-3. классификация причин секреторной диареи

(НАРУШЕНИЕ ТРАНСПОРТА ЭЛЕКТРОЛИТОВ)

I. Экзогенные

А. Прием слабительных средств: фенолфталеин, бисакодил, сенна, алоэ, касторовое масло и другие

Б. Прием других лекарственных препаратов: диуретики (фуросемид, тиазиды); противоастматические (теофиллин); холи­нергические препараты (глазные капли при глаукоме и стимуляторы мочевого пузыря, содержащие ацетилхолин; холиномиметики); препараты для лечения миастении (ингибиторы холинэстеразы);сердечные препараты (хинин и хини­дин); противоподагрические препараты (колхицин); простагландины (мизопро­стол); ди-5-аминосалициловая кислота (азодисалицилат); препараты золота (могут также вызывать колит)

В. Токсины: металлы (мышьяк); растительные (грибы, например Amanita phalloides); фосфорорганические (инсектициды и нейротоксины), токсины в морских продук­тах, содержащиеся в некоторых рыбах и моллюсках (скумбрия, устрицы); кофе, чай, кола (кофеин и другие производные метилксантина); этанол

Г. Бактериальные токсины:

Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens и botulinum, Bacillus cereus

Д. Гиперчувствительность кишечника (без структурных нарушений)

II. Эндогенные

А. Наследственные: наследственная хлоридорея (отсутствие обмена Cl^–/НСО₃^–); наследственная Na⁺ диарея (отсутствие обмена Na⁺/H⁺) Б. Бактериальные энтеротоксины:

Vibrio cholerae; токсигенные Escherichia coli; Campylobacter jejuni; Yersinia enterocolitica; Klebsiella pneumoniae; Clostridium difficile: Staphylococcus aureus (токсический шок) В. Эндогенные слабительные вещества: желчные кислоты; жирные кислоты с длинной цепью, особенно гидроксилированные Г. Гормонпродуцирующие опухоли: синдром панкреатической холеры и ганглионевромы (вазоактивный интести­нальный пептид), медуллярная карцинома щитовидной железы (кальцитонин и простагландины), мастоцитома (гистамин), ворсинчатая аденома (гормон не­известен)

(no:Yamada T., Alpers D. H., Owyang С., Powell D.W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 821.)

Инфекционная диарея

Острая инфекционная диарея является одной из основных причин смертнос­ти в мире. Более 4 млн. детей в возрасте до 5 лет умирают от острой инфекционной диареи. В развитых странах (США) есть определенные группы населения, имею­щие повышенный риск заболевания кишечными инфекциями (табл. 5-5). В боль­шинстве случаев острая диарея вызывается бактериями или вирусами, но причина часто остается неизвестной. Некоторые бактериальные инфекции иногда прохо­дят самостоятельно, без лечения и поэтому не распознаются. Сравнительная ха­рактеристика причин, наиболее часто способствующих диарее, приведена в табл. 5-6.

Таблица 5-4. осмотическая и секреторная диарея

(По: KellyW. N.. ed. Textbook of Internal Medicine. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1989: 672.)

Диареи вследствие бактериальных инфекций сопровождаются множеством симп­томов, но по их совокупности могут быть принципиально разделены на две груп­пы: воспалительные и невоспалительные (табл. 5-7). При невоспалительной диа­рее микроорганизмы размножаются в кишечнике и/или вырабатывают токсины, вызывающие "водную" диарею, без выделения крови. Эти энтеротоксины стиму­лируют секрецию без повреждения клеток слизистой оболочки. При воспалитель­ной диарее микробы и/или их токсины повреждают клетки слизистой оболочки кишки и вызывают воспаление. При этом стул бывает кровянистым, например при дизентерии, а больные жалуются на общие нарушения, такие как лихорадка и боли в животе.

Таблица 5-5. группы высокого риска заболевания инфекционной диареей

Недавние путешествия

Вернувшиеся из развивающихся стран

Работники Корпуса Мира

Пользователи водой из естественных источников

"Необычное"питание

Морские продукты и моллюски, особенно в сыром виде

Питание в ресторанах, особенно быстрого обслуживания

Банкеты и пикники

Гомосексуалисты, проститутки, наркоманы

"Синдром кишки гомосексуалиста"

СПИД

Няни, домохозяйки

Контакт с детьми (чаще болеют кишечными инфекциями)

Вторичный контакт с больными членами семьи

Связанные с учреждениями

Пациенты психиатрических клиник

Медсестры по домашним вызовам

Больные в стационарах

(По: Yamada T, Alpers D. H., Owyang С., Powell D. yv., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 825.)

Таблица 5-6. эпидемиология возбудителей кишечной инфекции

(% ОТ ОБЩЕГО КОЛИЧЕСТВА СЛУЧАЕВ)

•Высокий процент отмечается у взрослых и детей, госпитализированных по поводу диареи зимой (общий процент для всей популяции людей: 12,5 % в США; 5-19 % в развивающихся странах.)

(no:Yamada T.,AlpersD. H.,OwyangC., Powell D.W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 1sted. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1991: 1448.)

Стимуляторы секреции

Стимуляторы секреции — это вещества, стимулирующие секрецию электро­литов и воды в кишечнике. Они могут быть эндогенными, например цитокины, желч­ные кислоты, гормоны из нейроэндокринных опухолей, энтеротоксины патоген­ных микроорганизмов в кишечнике, или экзогенными, например касторовое масло или возбудитель пищевой токсикоинфекции.

Нейроэндокринные. Панкреатическая холера — это тяжелая водная диарея, сочетающаяся с гипокалиемией и ахлоргидрией, вызванная опухолью поджелудочной железы (не из -клеток), вырабатывающей вазоактивный интестинальный по­липептид (ВИПома). Вазоактивный интестинальный полипептид стимулирует секрецию воды и электролитов, воздействуя на специфические рецепторы эпите­лия кишечника, активируя аденилатциклазу и повышая уровень цАМФ. Эта диа­рея является чисто секреторной. Многие больные теряют более 3 л воды в сутки, а в некоторых случаях — до 20 л. В связи с ингибирующим действием ВИП на желу­дочную секрецию у больных развивается гипохлоргидрия, а вследствие усиленной потери калия со стулом — гипокалиемия. Часто наблюдаются также гипергликемия и гиперкальциемия. Нередко у таких больных имеется покраснение лица вслед­ствие непосредственного влияния ВИП на сосудистый тонус. Около 5 % ВИПом сочетается с опухолями других эндокринных клеток, что является признаком син­дрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1).

Таблица 5-7. два основных клинических синдрома при острой диареи

* Некоторые микроорганизмы способны диссеминировать из кишечника, вызывая системные, кишечные, лихорадочные синдромы (Salmonella typhi, другие сальмонеллы, Yersinia}

(По: KellyW. N.. ed. Textbook of Internal Medicine. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1989: 555.)

Гастринома или синдром Золлингера-Эллисона является первой описанной нейроэндокринной опухолью и встречается наиболее часто. У 90 % больных эта опухоль вызывает рефрактерную к лечению язвенную болезнь. У 30 % больных наблюдается хроническая секреторная диарея. Механизм диареи не совсем поня­тен, но, по-видимому, гастрин стимулирует только желудочную секрецию и не вли­яет при этом на кишечную, как, например, ВИП. В тонкой кишке снижается рН, что приводит к раздражению ее проксимальных отделов соляной кислотой. Паралдельно инактивируются панкреатические ферменты и происходит преципитация желчных солей. У 30 % больных с гастриномой имеется синдром МЭН-1. Гастри­нома обычно локализуется в поджелудочной железе, но может быть и в двенадца­типерстной кишке. Большинство гастрином к моменту выявления становятся зло­качественными. Раньше основными причинами смерти при гастриномах были ост­рые осложнения язвенной болезни в виде перфораций и кровотечений, а в настоя­щее время, в связи с ранней диагностикой и лечением, главной причиной смерти является метастазирование гастриномы.

Диарея также бывает следствием медуллярной карциномы щитовидной же­лезы, которая может быть единственной опухолью, но может сочетаться также с синдромом МЭН-II. Диарея является частым проявлением повышенной секреции кальцитонина и других пептидов. В таких случаях она связана с повышением ки­шечной секреции, а также с усилением моторики кишечника. Не все нейроэндо­кринные опухоли вырабатывают стимуляторы секреции, вызывающие тяжелую сек­реторную диарею; некоторые вещества вызывают только слабую диарею. Эндо­кринные причины диареи представлены в табл. 5-8.

Бактериальные токсины. Токсины, вырабатываемые бактериями и вызываю­щие увеличение кишечной секреции, называются энтеротоксинами. Классическим энтеротоксином является холерный токсин. Он связывается с С,-6елком, что спо­собствует повышению уровня цАМФ в клетке и увеличению секреции хлоридов. В тяжелых случаях холерной диареи секреция жидкости достигает 10 л в сутки, и при отсутствии лечения дегидратация может быть смертельной. Холера представ­ляет собой тип инфекции, патогенез которой связан с микробной колонизацией в кишечнике и продукцией токсина. Другие микроорганизмы, такие как Shigella, не только вырабатывают энтеротоксин, но и вызывают повреждение эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника. Третий тип бактерий проявляет патоген­ность, прежде всего, через инвазию в слизистую оболочку (табл. 5-9). Обычно Escherichia coli не является патогенным микроорганизмом, но некоторые штаммы исключительно патогенны. Энтеротоксигенные Escherichia coli не являются инваэивными, но токсин, который ими вырабатывается, вызывает тяжелую диарею. Она может быть смертельно опасной, особенно у детей. Данный возбудитель слу­жит частой причиной развития диареи у путешествующих, в частности в развива­ющиеся страны, людей, вызывая так называемый синдром "мести Монтесумы". Эн­теротоксины также вырабатывают Clostridium difficile, Staphylococcus aureus, ~ Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica и энтерогеморрагический штамм Escherichia coli 0157:H7, который в 1993 году вызвал гибель нескольких детей в США. Многие из бактериальных токсинов (особенно, Clostridium difficile, Escherichia coli 0157:H7) являются цитотоксичными и непосредственно вызывают поврежде­ние слизистой оболочки кишечника.

Таблица 5-8. нейрогуморальные вещества, стимулирующие секрецию

(По: KelleyW. N., ed. Textbook of Internal Medicine. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1989: 673.)

Таблица 5-9. симптомы инфекционной диареи и патофизиологические

МЕХАНИЗМЫ ИХ РАЗВИТИЯ

(no:Yamada T, Alpers D Н., OwyangC., Powell D.W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 1sted. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1991: 745.)

Пищевая токсикоинфекция обусловлена попаданием в желудочно-кишечный тракт зараженной пищи. В течение нескольких часов развивается диарея, а также тошнота и рвота. Бактериальные токсины могут накапливаться в пищевых про­дуктах (Bacillus cereus, Staphylococcus aureus, Clostridium botulinum) или выделяться в кишечнике (Clostridium pertringens, Esherichia coli 0157:H7) (табл. 5-10).

Другие причины. Многие вещества, такие как желчные кислоты и свободные жирные кислоты с длинной цепью, неабсорбированные в тонкой кишке, могут спо­собствовать секреции жидкости в толстой кишке, что приводит к диарее. Меха­низм этого типа секреции до конца не понятен, но, по-видимому, опосредован вы­делением медиаторов воспаления. Резекция подвздошной кишки и некоторые за­болевания тонкой кишки (болезнь Крона) могут вызывать диарею вследствие на­рушений всасывания желчных кислот и свободных жирных кислот, что стимули­рует секрецию жидкости в толстой кишке. В легких случаях нарушается всасыва­ние только желчных кислот. В более тяжелых случаях (например, резекция 100 см терминального отдела подвздошной кишки) происходит потеря желчных кислот и их солей, что нарушает переваривание и всасывание жирных кислот. Они, попадая в толстую кишку, вызывают диарею. Поэтому существует "правило 100 сантимет­ров": удаление менее 100 см терминального отдела подвздошной кишки вызывает диарею вследствие нарушения абсорбции желчных кислот, а резекция более 100 см усиливает диарею за счет неполного переваривания жирных кислот. При других формах стеатореи, например при панкреатической недостаточности, неабсорбиро­ванные триглицериды достигают толстой кишки, где гидролизуются микроорга­низмами до жирных кислот, провоцирующих диарею. Так, касторовое масло со­держит рицинолеиновую кислоту, которая активно способствует реакции со сто­роны кишечника в виде диареи.

В некоторых случаях секреторная диарея не имеет видимой причины и может быть связана с передозировкой слабительных средств. При этом состояние боль­ного бывает тяжелым, он может потерять в весе, частота стула достигает 10-20 раз в день при большом объеме. Препараты, обычно используемые как сла­бительные (фенолфталеин, препараты сенны, алоэ), в больших дозах стимулиру­ют развитие секреторной диареи. Если при тщательном расспросе и обследовании пациента причина диареи не установлена, нередко ставится диагноз "хроническая диарея" при объеме стула меньше 700 мл в сутки и "псевдопанкреатический холер­ный синдром" при объеме стула больше 700 мл в сутки.

Повреждение слизистой оболочки (десквамация клеток ворсинок и воспаление)

Таблица 5-10. основные причины гастроэнтерита вследствие пищевого

ОТРАВЛЕНИЯ

(По: Centers for Disease Control. Food-borne disease outbreaks, annual summary, 1982. Atlanta: Cen­ters for Disease Control, 1986; St. ME. Water-related disease outbreaks, 1985 MMWR CDC Surveil­lance Summary 1988; 37 (55-2); Yamada Т., Alpers D. H., Owyand C., Polvell D. W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 1609.)

Слизистая оболочка тонкой кишки состоит из ворсинок и крипт (рис. 5-9). Камбиальные клетки крипт являются источником энтероцитов и других специализированных эпителиальных клеток, которые, дифференцируясь, мигрируют вдоль оси "крипта-ворсинка". По мере продвижения вдоль'ворсинки клетки ста­реют и слущиваются. У человека такая миграция энтероцитов занимает около 3-5 дней. Клетки ворсинок являются преимущественно абсорбирующими, а клет­ки крипт — секретирующими, поэтому при повреждении или потере ворсинок ос­тавшиеся клетки сохраняются лишь в криптах, таким образом, секреция начинает суммарно превалировать над абсорбцией, что приводит к развитию секреторной диареи. Из-за повреждения слизистой оболочки нарушается всасывание питатель­ных веществ, поступающих с пищей, поэтому неабсорбированные вещества, вызы­вают также и осмотическую диарею. При воспалении (некоторые инфекции, язвенный колит, болезнь Крона) происходит повреждение энтероцитов, что стиму­лирует секрецию, кроме того, ее стимулируют такие медиаторы воспаления, как простагландины е1 и Е2, гидроксиэйкозотетраеновая и гидроксипероксиэйкозотетраеновая кислоты. Ишемия тонкой или толстой кишки, действие радиации также приводят к повреждению и гибели эпителия, что нередко сопровождается кровя­нистым стулом (ишемический или радиационный колит). Термин "колит" в дан­ном случае не совсем точен, так как главным механизмом повреждения здесь явля­ются сосудистые нарушения, а не воспаление. Причины повреждения слизистой оболочки кишечника приведены в табл. 5-11.

Рис. 5-9. Схема соотношений вор­синки—крипты и тонкой кишке взрослой мыши. В основании каж­дой ворсинки располагается от б до 14 крипт (меньше — в проксималь­ных отделах и больше — в дисталь­ных). В нижних участках крипт на­ходится 40-50 клеток со средним временем цикла пролиферации 26 ч и 20-30 непролиферирующих кле­ток Напета. Камбиальные (фикси­рованные) клетки имеют макси­мальную пролиферативную актив­ность. Клетки из этого места миг­рируют как в сторону ворсинок, так и к основанию крипт к клеткам Панета. Верхние отделы крипт содер­жат пролиферирующие клетки, мигрирующие к ворсинкам. К основанию ворсинки из каждой крипты подходит 275 клеток. Клетки миг­рируют к верхушке ворсинки, где потом слущиваются. (По: Yamada Т., Alpcrs D. H., Owyang С., Powell D. W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995:562.)