Энтеротоксины бактерий активируют систему вторичных мессенджеров в клетках

Большинство данных о внутриклеточных механизмах абсорбции и секреции получены при изучении эффектов бактериальных энтеротоксинов, вызывающих тяжелую диарею. Наиболее показательно исследование холерного экзотоксина Vibrio cholerae — инфекции, вызывающей эпидемии в Азии и Южной Америке. Ки­шечная секреция под действием холерного токсина является следствием длитель­ной активации аденилатциклазы и увеличения концентрации цитоплазматической цАМФ. Экзотоксин представляет собой пептид с массой 84 кД и состоит из одной А и пяти В субъединиц. Субъединица А является простым полипептидом массой 29 кД, в свою очередь, она состоит из двух компонентов — Al (23 кД) и А2 (6 кД), соединенных дисульфидным мостиком. После связывания холерного токсина че­рез свои В субъединицы с поверхностью апикальной мембраны субъединица А про­никает в клетку, где высвобождается компонент Al. В цитоплазме он действует как белок, катализирующий ковалентную модификацию G-протеина для актива­ции аденилатциклазы. АДФ-рибоза присоединяется к аргининовому остатку -субъединицы G_s, после чего модифицированная -субъединица отсоединяется от - и -субъединиц и активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению цАМФ и стимуляции апикальных Cl^–-каналов в секреторных клетках и к сниже­нию активности абсорбирующих клеток. В конечном счете это завершается тяже­лой секреторной потерей солей и воды, опасной для жизни. Предполагается, что наличие у больного мутации гена CFTR, вызывающей у гомозигот тяжелые прояв­ления муковисцидоза, у гетерозигот (с потерей только одного гена) сопровождает­ся меньшей чувствительностью к некоторым факторам, способствующим секре­торной диарее. Естественными стимуляторами секреции, опосредованными цАМФ, являются секреторные нейротрансмиттеры и, прежде всего, вазоактивный интес­тинальный полипептид.

Другим важным способом оценки механизмов нарушения секреторного про­цесса явилось исследование действия термостабильного энтеротоксина Escherichia coli (группа из 18-19-аминокислотных пептидов), активирующего гуанилатцик­лазу щеточной каемки. Эти секретируемые пептиды связываются с рецепторами гормона гуанидина на апикальном участке мембраны. По-видимому, данные ре­цепторы сами являются гуанилатциклазой, а связывание с ними стимулирует сек­рецию и угнетает абсорбцию через механизм цитоплазматической цГМФ.