Путем клинического испытания лекарственного вещества

Доверие к лекарственному веществу повышается по мере появления сообщений о нем во многих источниках информации на протяжении длительного периода времени. Это фаза апробации лекарственного вещества. Врачи-клиницисты выясняют способы его применения, выявляют его отрицательные стороны и оценивают его достоинства. Лекарство может иметь другие, нежели было предсказано, показания для применения. При длительном употреблении лекарственного вещества могут выявиться его токсические свойства. Преимущества перед уже существующими лекарствами могут оказаться незначительными. Оно может быть эффективным только в сочетании с другим лекарственным веществом. Но если после испытаний в неконтролируемых условиях оказывается, что лекарство, по-видимому, что-то представляет собой, оно входит в фазу испытания в контролируемых условиях.

Испытание лекарственного препарата в контролируемых условиях представляет собой эксперимент, цель которого — определить, благоприятно ли влияет лечение изучаемым лекарственным веществом на течение заболевания. Чаще всего больные, которые болеют одним и тем же заболеванием или к которым применимы одни и те же диагностические критерии для оценки их психопатологической симптоматики и анамнеза, вслепую делятся на две группы. Это можно сделать в начале исследования, если количество обследуемых лиц достаточное, или продолжать распределять, также вслепую, новых больных в ту или иную группу наугад. Лечение в обеих группах осуществляется одинаково, исключая одно обстоятельство: только одна группа получает лекарство, подлежащее испытанию, а другая получает внешне сходную капсулу или таблетку, не содержащие активного вещества. Затем у каждого больного оценивают результаты лечения через одну, две или четыре недели и т.д., сравнивают в обеих группах и только после этого определяют, есть ли различия между группами. Хуже, если второй группе, то есть той, которая получает плацебо, вместо последнего иногда назначают какое-нибудь стандартное лекарство и сравнивают результат с полученным от нового лекарственного вещества, находящегося на испытании. Важно иметь группу, получающую именно плацебо, чтобы показать степень спонтанного улучшения состояния, вероятного для некоторых больных в каждой группе. Без этого условия спонтанное изменение состояния больного игнорируется, а различия в выздоровлении больных в двух группах уменьшаются и труднее измеряются.

Иногда испытание лекарственного вещества проводят перекрестным методом. Группы А и Б получают лечение, как описано выше, в течение четырех или восьми недель, а затем назначения меняются. Больные группы А принимают лекарства группы Б и наоборот в течение следующих четырех или восьми недель. Изменения симптомов оценивают регулярно, но не очень часто. Недостатком такого метода испытания является то, что многие лекарства оказывают на организм больного длительное действие после их отмены и практически неосуществимо предоставить группе А много времени для «отмывания», прежде чем назначить ей лечение группы Б и наоборот. Следовательно, во второй половине испытания лекарственного вещества изучаются больные, состояние которых уже отличается (даже если это не так заметно) от их состояния в первой половине исследования.

В процессе сравнительного испытания лекарственного вещества принимают во внимание следующие моменты:

а) Какое заболевание приходится лечить? В психиатрической практике обычно трудно быть уверенным в том, что группа больных с одинаковыми симптомами имеет для них одну и ту же патологическую основу. В психиатрии нет таких специфических исследований, как реакция Вассермана, электрокардиография или определение уровня глюкозы в крови, которые можно было бы использовать в качестве теста. Больные, помещенные в психиатрическую палату, могут различаться от ареала к ареалу, так что популяция, из которой отбирают лиц для испытания лекарственных веществ, не всегда является типичной по тяжести и устойчивости симптомов или по их тенденции к ослаблению. Однако диагностические критерии для проведения научных исследований были учреждены и приняты в международном масштабе (Spitzer et al,1978), в соответствии с ними больные группируются по синдромам. К сожалению, это не означает, что эти группы имеют одну патологию, но это полезно при оценке степени улучшения психопатологической симптоматики.

б) Что представляет собой лечение? Какая доза применяется, как часто и на протяжении какого периода времени? Как давать различным индивидам другие дозы лекарства, которые нужны им из-за индивидуальных особенностей их метаболизма, не нарушив при этом «слепоту» метода? Как оценить влияние немедикаментозных методов лечения?

в) Каково действие лекарства? Как оно измеряется? Сколько разных направлений его действия возможно? Наблюдаемое состояние является полным выздоровлением или изменением психопатологической симптоматики? Кто осуществлял оценку состояния больного и какой была мотивация этих лиц? Могли ли они быть индифферентными и беспристрастными в своих наблюдениях? Рейтинговые шкалы — перечень вопросов о наличии и степени тяжести симптомов — разработаны и валидизированы для оценки тяжести депрессивного состояния, маниакального приступа или нарушения социальной адаптации и т. д. и могут быть использованы для сравнения состояния больных (особенно групп больных), которым назначен разный лекарственный режим. Они могут ответить на вопросы о скорости и завершении лечения или о подавлении симптома лекарством А или Б, сравнительно с улучшением под воздействием плацебо. Но они, обычно, не могут отразить весь круг симптомов и поведения индивида (и не должны) и, следовательно, неприменимы для определения кратковременных отдельных изменений всех сторон состояния больного.

г) Какая численность выборки? Сколько больных было изучено и на протяжении какого периода времени, и что случилось с теми больными, которые выбыли из этой группы? Как учитывались больные, выбывшие из изучаемой группы, при статистической обработке?

д) Даже статистически значимые различия между группами леченных и нелеченных больных могут возникнуть случайно, хотя это и маловероятно. В настоящее время очень трудно найти больных для контрольного испытания лекарственного вещества, которые еще не принимали никакого лечения в предыдущие четыре или восемь недель; такое недавнее лечение может оставить после себя действия уже известных лекарств, которые могут взаимодействовать непредвиденным образом с лекарством, которое проходит испытание. Следовательно, «двойные слепые» методы нуждаются в тщательном критическом анализе. Нужно, чтобы было ясно, на какой вопрос они должны ответить, и, видно, что они проводились должным образом, чтобы ответить на этот вопрос. Исследования, в которых пытаются дать ответы на несколько вопросов сразу, обычно недостоверны.

е) Иногда полезно испытание лекарства на одном человеке. При этом можно избежать нескольких ловушек, встречающихся при обычном групповом исследовании (но такое исследование дает ответ на другой вопрос). Вначале одного больного в течение определенного периода времени лечат лекарством А, затем лекарством Б или плацебо в течение другого периода времени, затем снова А, после чего снова назначается лекарство Б, время перемены лекарства должно быть неизвестно ни для больного, ни для медицинского персонала (оба лекарства должны иметь одинаковый внешний вид). При этом регулярно оцениваются симптомы заболевания. В этих случаях могут осложнить ситуацию выраженные лекарственные взаимодействия. Нужно проявлять осторожность и не полагаться слишком легко на результаты «двойных слепых» испытаний лекарственного вещества. Тщательное испытание лекарства с точно установленными заключениями является неоценимым руководством для его применения при синдроме, при котором это лекарство изучалось, а также руководством определения дозы и времени приема, установленных в процессе изучения лекарственного вещества. Однако судьбу лекарства решает клинический опыт, систематическое наблюдение результатов лечения им тысяч больных на протяжении длительного периода времени.

Литература

Ayd F.L. & Blackwell В. (eds) (1970) Discoveries in Biological Psychiatry. — Philadelphia: Lippincott.

Spitzer R.L., Endicott J. & Robins E. (1978) Reaserch Diagnostic criteria. Rationale and reliability. — Archives of General Psychiatry, 35, 773-782.

Usdin E. & Efron D.H.(1972) Psychotropic Drugs and Related Compounds (2nd edn). — Oxford: Pergamon.