Патогенез лихорадки

Известно, что первичные пирогены инфекционной и неинфекционной природы сами по себе характерную для лихорадки перестройку системы терморегуляции не вызывают. Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в мозг они не проникают и непосредственного действия на центры терморегуляции не оказывают.

Попадая в организм и оказывая воздействие на интерорецепторы - хеморецепторы сосудов и тканей, от которых по афферентным волокнам в ЦНС идут сигналы о химических сдвигах на периферии, а также изменяя состав и свойства внутренней среды, первичные пирогены нарушают сбалансированность гомеостатических механизмов. Оказавшись в организме первичные пирогены стимулируют образование и освобождение лейкоцитами и макрофагами цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α), лаброцитами, базофилами и тромбоцитами-гистамина и серотонина, под влиянием которых внутренняя среда перестраивает (адаптирует) свой состав, физико-химические и биологические свойства, обеспечивая организму защиту, условия наибольшего благоприятствования в борьбе с опасностью (инфекционное начало, антиген). Организм защищается от эндотоксинов, всевозможных чужеродных ему веществ, проникших в кровь и способных изменить постоянство его внутренней среды, развитием таких защитно-приспособительных реакций как воспаление и лихорадка, повышением сопротивляемости. В условиях действия пирогенов формируются сложные связи между терморегуляторными структурами мозга и эффекторными системами терморегуляции и складываются определенные гуморально-клеточные кооперативные взаимоотношения. В итоге, в ответ на действие пирогенов, повышение симпатической активности на начальной стадии лихорадки, сопровождающееся стремительным нарастанием уровня катехоламинов в крови, активность симпатоадреналовой системы, вызывает целый комплекс симпатических реакций: спазм сосудов, повышение артериального давления, учащение сердцебиения, нарастание уровня сахара в крови и т.д. Спазм поверхностных сосудов, приводящий к снижению температуры кожи и слизистых, уменьшению теплоотдачи, вызывает усиление афферентной импульсации от терморецепторов кожи и слизистых, повышение импульсной активности холодочувствительных нейронов в центрах терморегуляции и к усилению термогенеза.

Одновременно образующиеся и циркулирующие во внутренней среде организма вторичные пирогены, «медиаторы воспаления», сигнализируя в ЦНС через многочисленные хеморецепторы о дискомфорте, надвигающемся неблагополучии в составе и свойствах внутренней среды организма, напряженности гомеостатических механизмов, в то же время определяют особенности восприятия температурных сигналов из внутренней, а возможно и внешней среды, а также их переработку мозгом. Образующиеся биологически активные вещества изменяют чувствительность клеток к медиаторам, гормонам, сродство рецепторов к нервным и гуморальным влияниям, а также, наряду с местным регуляторным действием, оказывают влияние на терморегуляторные центры. Загрубляется восприятие теплочувствительными структурами внутренних органов, сосудов повышение температуры крови, внутренней среды организма.

Предполагается, что унесенные кровью и проникшие через ГЭБ «вторичные» пирогены достигают головной мозг и там действуют непосредственно на нейроны терморегуляторных структур мозга, и, в частности на терморегуляторные нейроны гипоталамуса - ведущего центра терморегуляции.

Считается, что вторичные пирогены стимулируют синтез клетками гипоталамуса простагландинов группы Е (ПГЕ), действие которых через угнетение активности фермента фосфодиэстеразы - фермента, разрушающего цАМФ и лимитирующего его содержание в клетках, вызывают увеличение в терморегуляторных нейронах количества цАМФ - универсального посредника регуляторных воздействий различных медиаторов, превращающих межклеточные сигналы, поступающие из внутренней среды, во внутриклеточные. В результате изменяется чувствительность терморегуляторных нейронов в центрах терморегуляции к афферентной импульсации от «холодовых» и «тепловых» рецепторов, изменяются пороги чувствительности «холодовых» и «тепловых» нейронов гипоталамической области мозга, таким образом, что нормальную температуру крови и нормальную афферентацию от терморецепторов центр воспринимает как сигналы охлаждения, в результате чего повышается активность холодочувствительных и снижается активность теплочувствительных нейронов переднего гипоталамуса, включаются механизмы теплорегуляции, направленные на повышение температуры организма. Полагают, что это изменение порогов термочувствительности холодо- и теплочувствительных нейронов переднего гипоталамуса под влиянием пирогенов и определяет на нейрональном уровне смещение вверх «установочного» уровня регулирования температурного гомеостаза при лихорадке. Допускается, что перестройка центров терморегуляции может происходить и без участия пирогенов в результате модулирующего действия медиаторов воспаления, проникающих из крови через ГЭБ на нейрональную активность холодо- и теплочувствительных нейронов гипоталамуса, а также в результате, например, функциональных нарушений ЦНС при психических или невротических расстройствах.

Однако, наряду с такими представлениями о механизме действия вторичных пирогенов, в последние годы в термофизиологии складывается мнение, что вторичные пирогены - цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-a) достаточно большие гидрофильные пептиды, которые без помощи специальных транспортных систем не могут проникнуть в мозг. Известно, что мозг, ЦНС от чужеродных веществ, случайно попавших в организм или образующихся в нем, защищает ГЭБ. Однако есть участки мозга, которые не защищены или менее защищены ГЭБ, это так называемые «внебарьерные зоны», которые выполняют функции «тригерных» (пусковых) зон. К этим зонам относятся циркумвентрикулярные органы, а также небольшие участки ткани мозга, расположенные на дне 4-го желудочка на покрышке Сильвиего водопровода, соединяющего четвертый желудочек с третьим. Считают, что хотя большинство циркулирующих в крови медиаторов воспаления (особенно простагландины группы Е, кинины и т.д.) попадая в малый круг кровообращения сразу же инактивируется, однако оставшееся их небольшое количество изменяет проницаемость ГЭБ, как для самих медиаторов, так и, по-видимому, для вторичных пирогенов.

Циркулирующие с кровью цитокины (ИЛ-Iβ, ИЛ-6, ФНО-α) стимулируют синтез эндотелиоцитами тригерных зон ПГЕ, которые через эти «внебарьерные зоны» проникают в ликвор. Не исключено, что в спинномозговую жидкость попадают через эти зоны и другие биологически активные вещества крови и межтканевой жидкости. Известно, что во время лихорадки в спинномозговой жидкости увеличивается количество ПГЕ. Считается, что именно эти ПГЕ и оказывают действие на терморегуляторные нейроны гипоталамуса. Хорошо известно, что при изменении состава цереброспинальной жидкости изменяется реактивность и возбудимость соприкасающихся с ней нервных клеток. Цереброспинальная жидкость через свой состав влияет на их функциональное состояние, активность и деятельность. Есть данные, что ПГЕ ликвора приводят к изменению соотношения в нем концентрации К⁺ и Са⁺⁺. Коэффициент К⁺/Са⁺⁺ при лихорадке изменяется. То он повышается до 2,5-3,0, то падает до 1,0 и ниже. Обычно в ликворе К⁺ больше чем Са⁺⁺ и соотношение этих веществ равно 1,8 или 2,0 к одному. А, как известно, при накоплении калия и снижении кальция, возбудимость нервных центров повышается, при уменьшении снижается. Не исключено, что ПГЕ, определяя концентрацию Са⁺⁺ в спинномозговой жидкости, а соответственно и степень активности аденилатциклазной системы и содержание цАМФ в терморегуляторных нейронах, таким образом, могут изменять пороги чувствительности холодо- и теплочувствительных терморегуляторных нейронов гипоталамической области к холодовым и тепловым сигналам.

Необходимо отметить, что роль ПГЕ в механизмах лихорадки до конца еще не выяснена. В представлениях о молекулярном уровне пускового механизма лихорадки до сих пор еще немало неясностей и противоречий, подтверждением чему может служить следующий факт. В опытах на животных показано, что антагонисты ПГЕ, при их введении в систему желудочков мозга, блокируют развитие ПГЕ - гипертермии, но не влияют на лихорадку, вызываемую эндотоксинами.

Современные представления о механизмах опосредованного действия вторичных пирогенов на центры терморегуляции отражены на рис 9.

Рис. 9. Механизм действия вторичных пирогеналов.

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; ИЛ-1β -интерлейкин-1β; ПГЕ - простагландины группы Е; ФНО-α - фактор некроза опухоли; цАМФ - циклический аденозинмонофосфат.

Представленную последовательность включения первичных и вторичных пирогенов, гуморальных и клеточных факторов в патогенезе лихорадки следует рассматривать как общую во многом гипотетическую схему, которая может иметь место при лихорадке.