Механизм действия

Нервно-мышечная передача зависит от взаимодей­ствия ацетилхолина с н-холинорецепторами конце­вых пластинок скелетных мышц. Недеполяризую­щие миорелаксанты конкурируют с ацетилхолином за эти рецепторы, что вызывает нервно-мышечный блок. Восстановление нервно-мышечной проводи­мости происходит вследствие постепенной диффу­зии, перераспределения, метаболизма и экскреции недеполяризующего миорелаксанта или же благо­даря воздействию ингибиторов ацетилхолинэстера-зы. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы опосредо­ванно увеличивают количество ацетилхолина, способного конкурировать с недеполяризующим muq-релаксантом, что приводит к восстановлению нервно-мышечной проводимости.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, используе­мые в анестезиологии, являются препаратами об­ратимого действия: их связь с ферментом носит временный характер. Стабильность связи влияет на продолжительность действия: электростатичес­кое притяжение и водородные связи с эдрофониемустраняют действие холинэстеразы на короткое время, ковалентные связи с неостигмином и пири-достигмином— на более длительный срок. В то же время длительность действия зависит главным образом от темпа снижения концентрации ингибито­ров ацетилхолинэстеразы в плазме. Изменение дозы нивелирует различия между препаратами в отношении длительности действия. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия ис­пользуют также для диагностики и лечения миас­тении (my asthenia gravis).

Фосфорорганические соединенияпредставля­ют собой класс ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия — они образуют стабиль­ные, длительно действующие связи с ферментом. Препараты этого класса, например эхотиофат, используют для лечения глаукомы; они также ингибируют псевдохолинэстеразу (холинэстеразу плазмы, см. гл. 38), что пролонгирует действие сук­цинилхолина.

Восстановление нервно-мышечной проводимос­ти может быть обусловлено не только инактивацией ацетилхолинэстеразы. Например, неостигмин явля­ется слабым агонистом н-холинорецепторов. Кроме того, воздействуя на пресинаптическом уровне, ин­гибиторы ацетилхолинэстеразы усиливают моби­лизацию и высвобождение ацетилхолина.

При передозировке ингибиторы ацетилхолинэс­теразы парадоксально потенцируют действие не­деполяризующих миорелаксантов. Помимо того, эти препараты пролонгируют действие сукцинил­холина. Последний феномен можно объяснить дву­мя причинами: 1) усилением деполяризации концевой пластинки в результате увеличения количе­ства ацетилхолина; 2) подавлением активности псевдохолинэстеразы. Неостигмин ингибирует псевдохолинэстеразу сильнее, чем эдрофоний, но активность ацетилхолинэстеразы подавляет еще более выраженно. Таким образом, хотя неостиг­мин незначительно замедляет метаболизм миваку­рия, в конечном счете он ускоряет восстановление нервно-мышечной проводимости, блокированной этим миорелаксантом. В больших дозах неостиг­мин сам вызывает слабый деполяризующий нервно-мышечный блок.

ТАБЛИЦА 10-1.Характеристика холинорецепторов

Рис. 10-3.Молекулярная структура мускарина и никоти­на. Сравните эти алкалоиды с ацетилхолином (рис. 10-1)