Производные сульфонилмочевины

Соединения этого класса имеют общую молекулярную структуру и различаются лишь заместителями в бензольной и мочевинной труппах. Эти заместители обусловливают различия в активности, метаболизме и продолжительности действия препаратов (табл. 10— 17).

Таблица 10—17. Производные сульфонилмочевины

Считается, что препараты сульфонилмочевины снижают уро­вень глюкозы в крови за счет повышения секреции эндогенного инсулина вследствие прямого действия на поджелудочную железу. Многочисленные исследования показали, что внутривенное введе­ние этих препаратов вызывает острый выброс инсулина у человека и что реакция инсулина на прием пищи после кратковременного курса лечения препаратами сульфонилмочевины усиливается. Эта концепция получила дальнейшее подтверждение в наблюдениях, в которых было обнаружено отсутствие снижения уровня глюкозы под действием указанных средств у депанкреатизированных жи­вотных или у больных диабетом без остаточной секреции эндоген­ного инсулина, а также быстрое стимулирующее влияние их на секрецию инсулина изолированными островковыми клетками. Хотя эти данные убедительно свидетельствуют о том, что препараты сульфонилмочевины являются мощными секретогонами инсулина в острых условиях, хроническое гипогликемическое действие их может опосредоваться и не только изменениями секреции инсули­на. Действительно, через несколько месяцев лечения секреция инсулина даже снижается, тогда как толерантность к глюкозе ос­тается повышенной [212]. Хотя эти данные могут отражать лишь достигнутый сниженный уровень глюкозы в крови, Olefsky и Reaven [213] дали им иное объяснение. Эти авторы показали, что при инсулинонезависимом диабете (даже в отсутствие ожирения) связывание инсулина с моноцитами крови снижается, но восста­навливается до нормы при хроническом лечении хлорпропамидом. Таким образом, в основе повышения глюкозотолерантности при хроническом лечении препаратами сульфонилмочевины может лежать повышение чувствительности к инсулину без гиперинсу­линемии. Кроме того, предполагается, что эти препараты могут обладать непосредственным ингибирующим влиянием на печеноч­ную продукцию глюкозы. Однако значение этих данных приме­нительно к обычно используемым в клинике дозам остается неиз­вестным.

Препараты сульфонилмочевины различаются прежде всего по продолжительности действия (см. табл. 10—17). Эти различия обусловлены разным характером метаболизма соответствующих препаратов [214]. Наиболее кратковременно действующее соеди- нение толбутамид (бутамид) разрушается в печени до метаболи­чески неактивных продуктов. С другой стороны, хотя ацетогексамид и толазамид также метаболизируются в печени, продукты их метаболизма сохраняют гипогликемизирующее действие, что и может определять более продолжительный эффект этих препара­тов, Основной продукт метаболизма ацетогексамида — оксигексамид — является особенно мощным гипогликемизирующим агентом, и подобно другим активным метаболитам, элиминируется почками [215]. С другой стороны, хлорпропамид связывается с белками плазмы (что, вероятно, и определяет большую продолжительность его действия) и экскретируется почками преимущественно в неиз­мененном виде.

Клинические эффекты. Клиническая польза препаратов сульфонилмочевины ограничивается созданием резервов b-клеток для обеспечения эндогенной продукции инсулина в значительном ко­личестве. Это справедливо независимо от того, действуют ли такие препараты путем повышения секреции инсулина, чувствительно­сти к нему или тем и другим способом. Следовательно, эти препа­раты неэффективны у больных с инсулинозависимым диабетом, и главной областью их применения является инсулинонезависимый диабет взрослых со слабой тенденцией к развитию кетоацидоза. Однако даже из таких больных 15—40% не реагируют на указан­ные препараты. Более того, из тех больных, у которых с помощью этих соединений удается достичь компенсации в течение месяца и более, примерно 25—40% в конце концов перестают реагировать на них (вторичная резистентность), что связано, по-видимому, с прогрессированием вторичной недостаточности b-клеток. Тенден­ция к вторичной резистентности оказывается более выраженной у женщин, чем у мужчин, и у больных диабетом, начавшимся бо­лее чем за 1 год до начала лечения, нежели у тех, кто начал ле­читься в 1-й год после выявления заболевания. Таким образом, показатель хронической удовлетворительной компенсации не пре­вышает 20—30% [214]. Кроме того, высок показатель истощения островковых клеток. Только около 10% больных, с самого начала получавших толбутамид (бутамид), продолжают получать эту форму лечения через 6—9 лет. Хотя истощение функции остров­ковых клеток нельзя считать результатом применения препаратов сульфонилмочевины, однако нет убедительного доказательства нормализации толерантности к углеводам или предотвращения развития выраженного диабета при профилактическом введении пероральных гипогликемизирующих средств по поводу бессимп­томного нарушения глюкозотолерантности [214].

У больных диабетом, ранее не лечившихся, в начале лечения используют два метода. Некоторые врачи предпочитают лечить больных «нагрузочной дозой» (например, 2—3 г бутамида в 1-й день), а затем снижать ее (например, 0,5 г дважды в сутки) в соответствии с показателями глюкозурии и гликемии у больного. Другие начинают лечение с меньших доз (например, 0,5 г бутами­да в день) и медленно подбирают нужную дозу. При лечении бутамидом предпочтительнее назначать его в дробных дозах, учиты­вая кратковременность действия препарата. Хлорпропамид ацетогексамид или толазамид достаточно вводить однократно в день. Из-за большой продолжительности действия этих средств обычно не следует менять дозу чаще, чем раз в 3 дня в отношении ацетогексамина и раньше чем через 7—10 дней, когда речь идет о хлорпропамиде. При превышении рекомендованных максималь­ных доз (см. табл. 10—17) не получают преимуществ, так как нельзя ожидать большего эффекта от доз, превышающих указан­ный максимум. Отмечалось, что некоторые больные, не реагирую­щие на бутамид, могут реагировать на хлорпропамид и поэтому при неэффективности бутамида следует попытаться заменить его.

Токсичность. В отличие от фенформина препараты сульфонил­мочевины могут иногда вызывать глубокую и длительную гипо­гликемию. Эти приступы гипогликемии, как правило, связаны с условиями или приемом лекарственных средств, задерживающих метаболизм препаратов сульфонилмочевины. Так, эти средства следует применять с осторожностью при развитии печеночных и/или почечных нарушений, причем последние особенно часто встречаются у пожилых больных диабетом. Кроме того, показано, что некоторые лекарственные средства потенцируют действие препаратов сульфонилмочевины путем: 1) торможения их обмена в печени (например, сульфизоксазол, диоксикумарин); 2) сниже­ния экскреции с мочой (например, влияние фенилбутазона на экскрецию ацетогексамида); 3) оказания дополнительного гипо­гликемизирующего действия (например, салицилаты) [214].

Другое осложнение при лечении препаратами сульфонилмоче­вины заключается в развитии гипонатриемии [216]. Хотя потен­циальной способностью нарушать экскрецию воды обладают и другие препараты сульфонилмочевины, клинически этот синдром наблюдается почти исключительно у больных, получающих хлор­пропамид. Вероятно, это обусловлено длительностью его периода полужизни и, следовательно, отсутствием «ускользания» из-под его эффекта. Считают, что гипонатриемия обусловливается спо­собностью хлорпропамида усиливать действие антидиуретического гормона (АДГ). Дополнительную роль может играть отсутствие у таких больных способности полностью подавлять секрецию АДГ в условиях снижения осмоляльности сыворотки крови [216].

В редких случаях у больных могут развиваться кожные высы­пания, лейкопения, анемия, тромбоцитопения или желтуха вслед­ствие аллергического гепатита. Суммарная частота всех этих ос­ложнений не превышает 5%.

Наиболее важный аспект проблемы токсичности препаратов сульфонилмочевины связан с данными исследования УГИД. Это исследование, исходно направленное на оценку сравнительной эф­фективности бутамида, фенформина и инсулина в снижении час­тоты сосудистых осложнений диабета взрослых (инсулинонезависимого), привело к получению неожиданных данных, согласно ко­торым у лиц, получающих бутамид и фенформин, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в действительности выше, чем среди лиц, получающих плацебо или инсулин [210]. Эти резуль­таты встретили широкую оппозицию среди диабетологов и статис­тиков [211]. Отмечалось, что: 1) данные о смертности были полу­чены лишь из нескольких лечебных центров; 2) недостаточно оценивался риск сердечно-сосудистых заболеваний, обусловлен­ный другими факторами (скудные данные о курении и примене­нии лекарственных препаратов в анамнезе); 3) схема лечения пероральными средствами была фиксированной и поэтому не пред­принимались попытки согласовать назначаемые дозы с уровнем глюкозы в крови (как это делается на практике); 4) для диагно­стики диабета применялись неадекватные критерии, что обусло­вило охват лиц с возрастным нарушением толерантности к глю­козе. Эти и другие возражения были подробно проанализированы Комитетом биометрического общества, который поддержал выводы исследования УГИД [214]. Тем не менее продолжают высказы­ваться серьезные сомнения в отношении значимости результатов этого исследования [217].

Показания к применению. Учитывая неопределенность в отно­шении данных УГИД, трудно точно сформулировать показания к применению сульфонилмочевинных препаратов. Тем не менее, независимо от данных УГИД, следует учитывать некоторые сооб­ражения 1 — препараты сульфонилмочевины служат дополнением к диетотерапии при инсулинонезависимом диабете (диабет взрос­лых), а не заменителем ее.

2 — хроническая удовлетворительная компенсация с помощью этих препаратов достигается не более чем в 20—30% случаев; 3 — у многих больных, получающих препараты сульфонилмо­чевины в течение длительного времени, либо не нормализуется уровень глюкозы в крови, либо их недостаточно лечили одними диетическими мероприятиями.

Рекомендуется поэтому применять препараты сульфонилмоче­вины у больных с явным инсулинонезависимым диабетом (II тип) только при безуспешности интенсивных усилий, приложенных для того, чтобы уровень глюкозы в крови компенсировать с помощью лишь диеты. Учитывая разногласия в отношении данных УГИД, вопрос о показаниях к применению препаратов сульфонилмочеви­ны при бессимптомно текущей гипергликемии остается открытым.