ДЕЙСТВИЕ. Хотя глюкагон был обнаружен почти 60 лет назад в качестве гипергликемизирующего фактора, присутствующего в неочищенных препаратах инсулина

Хотя глюкагон был обнаружен почти 60 лет назад в качестве гипергликемизирующего фактора, присутствующего в неочищенных препаратах инсулина, его физиологическая роль выяснилась лишь недавно. Ранние исследования наталкивались на невозмож­ность воспроизведения чистого глюкагонодефицитного состояния без одновременного создания дефицита инсулина, а также на отсутствие данных об уровне в крови и скорости секреции глю­кагона. Разработка радиоиммунологических методов и открытие соматостатина способствовали выяснению роли глюкагона в го­меостазе глюкозы.

Физиологические приросты содержания глюкагона вызывают повышение уровня глюкозы в крови за счет стимуляции глико­генолиза и глюконеогенеза в печени (рис. 10—22). Наоборот, снижение концентрации глюкагона ниже исходного уровня при­водит к снижению в печени продукции глюкозы [86]. Если при­рост уровня глюкагона сопровождается небольшим (на 50—150%) приростом уровня инсулина в крови, продукция глюкозы в пече­ни остается неизменной. Последний феномен определяет значение бигормональной реакции (повышение секреции как глюкагона, так и инсулина) на прием белковой пищи (рис. 10—23). Реакция инсулина, вызываемая белковой пищей, обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней аминокислот. Одна­ко само по себе повышение уровня инсулина должно было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогли­кемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятст­вует проявлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохра­нение продукции глюкозы на стабильном уровне (см. рис. 10—23). Поскольку при приеме смешанной пищи не изменяется содержа­ние глюкагона (см. рис. 10—13), можно предположить, что глю­кагон в ходе эволюции приобрел роль регулятора гликемии глав­ным образом при потреблении мяса.

В отличие от инсулина, влияние которого на различные тка­ни-мишени продолжается до тех пор, пока не возникнет гипо­гликемия, глюкагон оказывает лишь кратковременное действие на печеночную продукцию глюкозы, продолжающееся всего 30—

Рис. 10—22. Стимулирующее влияние глюкагона на продукцию глюкозы органами брюшной полости (печенью) у здорового человека. Физиологиче­ская гиперглюкагонемия вызывает быстрое повышение печеночной про­дукции глюкозы. Однако этот эффект является кратковременным, сохра­няясь в течение менее 45 мин. Стимулирующее действие глюкагона на про­дукцию глюкозы, таким образом, определяется не абсолютной его концен­трацией, а изменениями последней (по Felig P. et al., Diabetes, 1976,25,1901). 1 — глюкоза: 2 — инсулин.

60 мин (см. рис. 10—22) [84]. Однако, если по достижении дан­ного уровня глюкагона в плазме произойдет его дальнейшее по­вышение или снижение, то соответственно повысится или снизит­ся продукция глюкозы. Таким образом, глюкагон влияет на метаболизм глюкозы в печени путем изменения своего уровня, а не абсолютной концентрацией. Следовательно, печень сохраняет чув­ствительность к изменениям уровня глюкагона в крови, но эф­фект любого данного изменения этого уровня оказывается крат­ковременным, продолжаясь обычно 60 мин или менее [87].

Рис. 10—23. Влияние приема белковой пищи на уровень инсулина и глю­кагона в плазме, а также на спланхническую (печеночную) продукцию глюкозы у здорового человека. Повышение содержания глюкагона, вызы­ваемое белковой пищей, необходимо для поглощения и анаболической ути­лизации содержащихся в ней аминокислот (см. рис. 19—9) (по данным Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L. J., Clin. Invest., 1976, 58, 761).

Учитывая противоположность эффектов инсулина и глюкагона на печень, а также тот факт, что глюкоза подавляет секрецию глюкагона, но стимулирует секрецию инсулина, Unger и соавт. постулировали, что общий углеводный гомеостаз управляется не концентрацией каждого из этих гормонов порознь, а молярным соотношением инсулин/глюкагон (И/Г) [88, 89]. Применимость датой гипотезы к целому организму была поставлена под серьез­ное сомнение Sherwin и соавт., проводившими исследования с инфузией физиологических доз глюкагона. Эти исследования по­казали, что повышение глюкагона в плазме до уровня 300— 400 пг/мл (сопоставимого с наблюдающимся при различных гиперглюкагонемических состояниях) не изменяет толерантности к глюкозе у здоровых лиц. Таким образом, несмотря на выраженное уменьшение соотношения И/Г (с 34:1 до 6:1), изменений толе­рантности к глюкозе не появляется [84]. Это означает, что глю­кагон может нарушать глюкозотолерантность только либо в усло­виях абсолютной недостаточности инсулина, либо при введении его в фармакологических дозах, либо, наконец, при глюкагонпродуцирующей опухоли (глюкагонома). Кроме того, хотя введение глюкозы в норме подавляет секрецию глюкагона, но пока секреция инсулина остается в пределах нормы, сохранение нормальной скорости исчезновения глюкозы из крови не требует гипоглюкагонемии [90, 91].

Помимо влияния на углеводный обмен, глюкагон участвует и в регуляции кетогенеза. В печени крыс, получавших физиологи­ческие дозы глюкагона, повышается продукция кетоновых тел из жирокислотных предшественников [15]. In vivo гиперкетонемия может встречаться и при отсутствии глюкагона, как, например, у больных с удаленной поджелудочной железой [81]. Однако у больных инсулинодефицитным диабетом гиперглюкагонемия еще больше увеличивает кетогенную способность печени (см. рис. 10—8).

Эффекты глюкагона, заключающиеся в повышении уровня са­хара в крови и кетоза, целиком определяются его действием на печень. При физиологических приростах уровня глюкагона не из­меняются ни периферическое (внепеченочное) поглощение глю­козы, ни липолиз. Первый этап действия глюкагона на печень это — его связывание с рецепторами клеточной мембраны. Пока не ясно, однако, является ли рецепторный уровень существенным для модуляции действия этого гормона.

Вторым медиатором эффекта глюкагона служит повышение содержания цАМФ. Это происходит путем стимуляции гормон­чувствительной аденилатциклазы в плазматической мембране. По­вышение уровня цАМФ «запускает» реакцию фосфорилирования, приводящего к повышению активности ключевого фермента гли­когенолиза — фосфорилазы и одновременному торможению гли­когенсинтетазы (см. рис. 10—3). Что касается глюконеогенеза, то чувствительный к глюкагону этап этого процесса расположен на уровне превращения пирувата в фосфоенолпируват (см. рис. 10—4).

Введение глюкагона снижает уровень калия и кальция в сы­воротке крови, секрецию соляной кислоты и ферментов подже­лудочной железы, повышает секрецию гормона роста и увели­чивает сократимость миокарда. Однако все эти эффекты требу­ют фармакологических доз гормона.