Углеводы. Среди различных факторов, способных стимулировать секрецию инсулина, наиболее важным с физиологической точки зрения яв­ляется глюкоза

Среди различных факторов, способных стимулировать секрецию инсулина, наиболее важным с физиологической точки зрения яв­ляется глюкоза. Это находит свое отражение в том, что ежемоментные колебания уровня инсулина в плазме повторяют коле­бания содержания глюкозы в ней (рис. 10—13). Однако точный механизм, с помощью которого глюкоза действует на b-клетки, вызывая высвобождение инсулина, не совсем ясен. Предложены. две альтернативные теории, одна из которых исходит из роли ме­таболизма глюкозы в островковых клетках, а другая—из взаи­модействия молекулы глюкозы с мембранным рецептором — «глю­корецептором». В пользу метаболической теории свидетельствуют следующие наблюдения: 1) метаболизируемые сахара (гексозы или триозы) являются более мощными стимуляторами секреции инсулина, чем неметаболизируемые углеводы (например, манноза); 2) глюкоза увеличивает концентрацию интермедиатов гли­колиза в островковых клетках; 3) вещества, угнетающие мета­болизм глюкозы (манногептулоза и 2-дезоксиглюкоза), препятст­вуют секреции инсулина.

С другой стороны, имеются наблюдения, результаты которых свидетельствуют в пользу существования механизма распознава­ния глюкозы за счет активации ею мембранного рецептора (глю­корецептор), вследствие чего «запускается» процесс высвобожде­ния инсулина. Эту гипотезу подтверждают данные о том, что с помощью блокаторов ферментов (йодацетат) высвобождение ин­сулина можно отделить от метаболического потока глюкозы по гликолитическому пути и что a-аномер глюкозы служит более эффективным стимулом секреции инсулина, чем b-аномер, хотя

Рис.10—13. Колебания уровня глюкозы, глюкагона и инсулина в плазме в течение суток у здоровых лиц, потребляющих смешанную пищу. Макси­мальные размахи уровня глюкозы в плазме за 24 ч обычно не достигают 300 мг/л. Малая степень колебания уровня глюкозы в плазме является следствием обратной связи с секрецией инсулина и повышения секреции инсулина под действием гормонов желудочно-кишечного тракта, выделяю­щихся в ответ на прием пищи. В отличие от уровня инсулина уровень глюкагона при потреблении смешанной пищи совершенно не меняется (по Tasaka Y. et al., Ногш. Metab. Res., 1975, 7, 205, с модификациями). Стрелками показано время приема пищи. оба аномера подвергаются, по-видимому, одинаковому метаболизму в островковых клетках. Хотя результаты этих наблюдений ука­зывают на стереоспецифичность действия глюкозы, согласно ре­зультатам более поздних исследований, a-аномер служит более подходящим субстратом гликолиза в островковых клетках, чем b-аномер, причем стереоспецифичность играет роль на этапе, ка­тализируемом изомеразой фосфоглюкозы [36]. Кроме того, в позд­нее проведенных исследованиях с йодацетатом были получены данные, которые на самом деле согласуются с метаболической гипотезой [37]. В механизме, с помощью которого гликолиз сти­мулирует секрецию инсулина, может принимать участие увели­чение в клетке уровня НАД-Н и НАДФ-Н, равно как и концен­трации R [38].

В процессе стимуляции секреции инсулина, как и во многих других внутриклеточных процессах, принимает участие цАМФ. Считается, что повышение уровня цАМФ выступает прежде всего в качестве положительного модулятора этапа секреции, чувстви­тельного к глюкозе. Тот факт, что теофиллин (ингибитор фосфодиэстеразы) повышает уровень цАМФ, но очень слабо влияет на секрецию инсулина в отсутствие глюкозы, свидетельствует о том, что само по себе увеличение цАМФ является недостаточным условием для стимуляции секреции инсулина.

Рис.10—14. Внутриклеточная после­довательность стимулирующего эф­фекта глюкозы на секрецию инсулина b-клеткой. Проникновение глю­козы в b-клетку усиливает гликолиз и повышает уровень цАМФ. Эти сдвиги приводят к увеличению внут­риклеточного содержания кальция, «запускающего» выброс инсулина.

Как уже отмечалось, конечным этапом триггерного механизма, с помощью которого глюкоза или другие стимулы приводят к высвобождению инсулина из b-клеток, считается увеличение внут­риклеточного уровня кальция. Эти изменения кальциевого балан­са определяются тормозящим влиянием глюкозы на выход каль­ция из клетки и мобилизацией внутриклеточных запасов кальция под влиянием цАМФ. На значение изменений внутриклеточного кальция отчетливо указывают результаты исследований с ионофорами—молекулами, действующими в качестве мембранных пере­носчиков ионов. В присутствии гетероциклической монокарбоновой кислоты А23187 — специфического ионофора двухвалентных катионов, который транспортирует кальций через биологические мембраны, добавление кальция к b-клеткам приводит к «всплес­ку» секреции инсулина даже без повышения уровня глюкозы или внутриклеточного уровня цАМФ [39].

Общую цепь событий можно суммировать следующим образом проникновение глюкозы в b-клетку усиливает гликолиз, вследст­вие чего повышается уровень восстановленных пиридиновых нук­леотидов (НАД-Н и НАДФ-Н) и содержание цАМФ. Эти изме­нения приводят к накоплению кальция, который «запускает» вы­свобождение инсулина (рис. 10—14).

Характерной особенностью реакции инсулина на глюкозу яв­ляется ее двухфазность (рис. 10—15). Начальный быстрый «всплеск» секреции начинается в пределах 1 мин после введения глюкозы, достигает максимума в пределах 2 мин и снижается в последующие 3—5 мин. Вторая фаза, характеризующаяся более постепенным приростом уровня инсулина, начинается спустя 5— 10 мин после начала инфузии глюкозы и продолжается в течение

Рис. 10—15. Концентра­ции иммунореактивного инсулина в плазме кро­ви из воротной и пери­ферической вены до внутривенного введения глюкозы и после него. Натощак концентрация инсулина в плазме во­ротной вены (1) в 3 ра­за превышает его уро­вень на периферии (2), а сразу же после введе­ния глюкозы может пре­вышать периферический уровень в 10 раз (7 наблюдений). Изменения концентрации инсулина в плазме воротной вены указывают на двухфазность реакции b-клеток, в ходе которой резкое увеличение выброса инсу­лина сменяется более медленным и длительным приростом его (по Blackard W. G., Nelson N. С., Diabetes, 1970, 19, 302).

последующего часа. В опытах на перфузируемой поджелудочной железе ингибитор синтеза белка пуромицин ослабляет выражен­ность второй фазы, но не влияет на раннюю фазу секреции ин­сулина. Эти данные позволили предположить, что в b-клетке со­держатся два пула инсулина [40]. Остро высвобождаемый пул, содержащий ранее синтезированный инсулин, быстро опустоша­ется в 1-ю фазу секреции. Второй хронический высвобождаемый пул, содержащий вновь синтезируемый инсулин и небольшие ко­личества проинсулина, пополняющие запасы преформированного инсулина, постепенно опустошается во 2-ю фазу. Глюкоза сти­мулирует синтез инсулина на посттранскрипционном уровне неза­висимо от синтеза новых молекул мРНК [41].