Дифференциальный диагноз. Пролактинсекретирующие опухоли присутствуют, вероятно, у большинства больных с хроническим повышением уровня пролак­тина

Пролактинсекретирующие опухоли присутствуют, вероятно, у большинства больных с хроническим повышением уровня пролак­тина, у которых это не находит других объяснений. Бесспорный диагноз пролактинсекретирующей опухоли требует выявления не только гиперпролактинемии, но и нейрорентгенологических приз­наков опухоли, причем последние чаще всего отмечаются у боль­ных с чрезмерным повышением уровня пролактина. У больных, у которых уровень пролактина в крови превышает 200 нг/мл, этот диагноз будет почти наверняка правильным даже при отсутствии изменений на томограммах, а динамические пробы, направленные на определение секреции пролактина, в таких случаях, как пра­вило, будут давать патологические результаты. У больных, у ко­торых уровень пролактина в крови ниже 200 нг/мл, увеличивается необходимость обнаружения нейрорентгенологических изменений для принятия решения в отношении лечения. В литературе часто пользуются терминами «микроаденома» и «макроаденома» по отношению к пролактинсекретирующим опухолям. В об­щем смысле они отражают клиническую оценку размеров гипофи­зарной опухоли, основанную на нейрорентгенологических данных, и тем самым легкость постановки диагноза. К сожалению, эти термины неточны, применяются разными авторами для обозначе­ния разных понятий, и их смысл меняется по мере того, как более новые и тонкие нейрорентгенологические методики позволяют об­наруживать все меньшие участки эрозии или деформации турец­кого седла. Следует отдавать себе отчет в том, что эти термины применяются для обозначения разных стадий одного и того же процесса.

При отсутствии рентгенологических признаков опухоли гипо­физа у больных с гиперпролактинемией необходимо учитывать воз-

Таблица 7—10. Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии

I. Пролактинсекретирующая опухоль гипофиза

II. Фармакологические средства

А. Ингибиторы синтеза моноаминов (a-метилдофа)

Б. Средства, снижающие запасы моноаминов (резерпин)

В. Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены)

Г. Ингибиторы захвата моноаминов (трициклические антидепрессанты) Д. Эстрогены (оральные контрацептивы) Е. Наркотики (морфин, героин)

III. Изменения ЦНС

А. Воспалительные/инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистио­цитоз)

Б. Травматические (разрыв ножки гипофиза) В. Неопластические (гипоталамические или параселлярные опухоли)

IV. Прочие

А. Гипотиреоз

Б. Недостаточность функции почек

В. Цирроз

Г. Опухоли неэндокринных тканей с эктопической продукцией гормона

Д. Повреждения стенок грудной клетки

Е. Повреждения спинного мозга

V. «Идиопатическая гиперпролактинемия»

можность других причин повышения уровня гормона (табл. 7— 10). При тщательном опросе больного в анамнезе можно обнаружить прием препаратов, способных вызывать гиперпролак­тинемию. К этим препаратам относятся прежде всего вещества, влияющие на центральную дофаминергическую регуляцию, или эстрогенсодержащие средства. Из таких веществ в настоящее вре­мя чаще всего применяют психотропные антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены) и трициклические антидепрессанты, гипотензивные средства (a-метил­дофа, резерпин), антигистаминные фенотиазины (меклизин) и противорвотные (метоклопрамид, прохлорперазин), а также перо­ральные контрацептивы. Галакторею наблюдали и у наркоманов, пользующихся героином; она может появиться при стимуляции энкефалиновых рецепторов в ЦНС.

Гиперпролактинемия, обусловленная уменьшением тормозных влияний ЦНС на секрецию пролактина,, может быть результатом и первичных изменений в ЦНС, приводящих к нарушению цело­стности гипоталамо-гипофизарной оси. Гиперпролактинемия и галакторея наблюдаются иногда вследствие гранулематозных по­вреждений гипоталамуса при саркоидозе. Эти симптомы обычно поддаются лечению противовоспалительными средствами. Часто сопровождаются гиперпролактинемией инфильтративные наруше­ния, такие, как эозинофильная гранулема. В таких случаях обычно выявляются и другие признаки дисфункции гипоталамуса, в част­ности несахарный диабет, который редко встречается при неболь­ших опухолях гипофиза. К гиперпролактинемии вследствие трав­мы ножки гипофиза могут привести повреждения черепа, связан­ные с переломами основной кости или проникающими ранениями.

Подобно этому, гиперпролактинемию наряду с признаками гипо­питуитаризма могут вызывать параселлярные опухоли (менингиомы, глиомы зрительного нерва, краниофарингиомы) или опухоли, образующиеся внутри гипоталамуса (эпендимомы).

У больных с гипотиреозом часто обнаруживается болезненность молочных желез и иногда галакторея. Хотя обычно уровень про­лактина находится в пределах нормы, он может и повышаться. При длительном гипотиреозе может развиться увеличение гипофиза, ошибочно диагностируемое как опухоль этого органа. В отличие от больных с пролактинсекретирующими опухолями при гипотиреозе реакция пролактина на ТРГ повышена.

У 60—70% больных с хронической недостаточностью функции почек уровень пролактина повышается, достигая 150 нг/мл. Реак­ция пролактина на ТРГ нарушается, но в отличие от того, что на­блюдают при опухолях гипофиза, введение дофа и дофамина не приводит к острому снижению уровня гормона, что свидетельству­ет о дефекте в самих лактотрофах [88а]. Эти сдвиги, равно как и гиперпролактинемия, сохраняются при гемодиализе, но исчезают после пересадки почки.

Повышение уровня пролактина в 2—3 раза наблюдалось при циррозе печени, особенно у больных с печеночной энцефалопатией [205а]; это считают результатом образования ложных нейротранс­миттеров, роль которых подозревается и в других проявлениях за­болевания со стороны ЦНС.

Продукцию пролактина наблюдали в раковых опухолях легких и почек [205Ь], хотя эктопическая секреция этого гормона все же весьма редка.

Галакторею и гиперпролактинемию можно зарегистрировать после повреждений спинного мозга и стенок грудной клетки (ожо­ги, разрезы, опоясывающий лишай), когда в процесс вовлекаются 4—6-й межреберные нервы, стимуляция которых вызывает вне-родовую лактацию [206, 207]. Анестезия межреберных нервов уменьшает уровень пролактина и часто лактацию [207].

При отсутствии всех этих нарушений, а также анамнестичес­ких указаний на прием соответствующих лекарственных препара­тов больной, у которого повышен уровень пролактина в плазме и отсутствуют изменения в области турецкого седла на томограмме, представляет собой трудную диагностическую проблему. Для опи­сания такого состояния применяют термин «идиопатическая гиперпролактинемия», но разграничить «функциональ­ное» нарушение секреции пролактина и скрытую пролактинсекре­тирующую опухоль нелегко. Гиперпролактинемия и/или галакто­рея часто наблюдаются у женщин с сохранностью менструального цикла или с аменореей после прекращения приема пероральных контрацептивов или в течение длительного периода после родов. У некоторых из этих женщин в конце концов появляются анато­мические признаки опухоли гипофиза, тогда как у других это со­стояние сохраняется на протяжении многих лет или восстанавли­вается нормальная секреция пролактина. Поскольку опухоли гипо­физа можно найти у женщин с анамнезом галактореи в течение 20 лет (независимо от нарушений менструального цикла), не ис­ключено, что у большинства больных с идиопатической гиперпро­лактинемией имеются такие опухоли, но слишком малого разме­ра, чтобы их можно было обнаружить. Результаты динамических исследований секреции пролактина у этих больных, сходные с та­ковыми у больных с опухолями гипофиза [193, 203], подтвержда­ют такую возможность. Чрезвычайную важность приобретает не­прерывное наблюдение за этими больными с периодическими то­мографией турецкого седла и определением пролактина в плазме.

У больных с галактореей, но нормальным уровнем пролактина, при динамических исследованиях его секреции обычно получают нормальные результаты; вероятность опухоли гипофиза у них мала и можно прогнозировать сохранение овуляторных менстру­альных циклов и фертильности. У этой группы лиц отмечается, вероятно, наиболее распространенный тип внеродовой галактореи, обусловленной, по-видимому, повышенной чувствительностью мо­лочных желез к нормальному уровню пролактина в плазме. Обыч­но эта форма галактореи проявляется сохранением послеродовой лактации или возникает после прекращения приема пероральных контрацептивов.

Патогенез пролактинсекретирующих опухолей патология гипоталамуса или гипофиза

Общепринято, что в основе гиперпролактинемии, появляющейся после отмены пероральных контрацептивов или сохраняющейся в течение чрезмерного срока после родов, по всей вероятности, лежит дисфункция ЦНС (гипоталамуса). Идиопатическую гиперпролак­тинемию также считают результатом нарушения гипоталамо-гипо­физарных дофаминергических механизмов [208]. Разногласия су­ществуют по вопросу о том, является ли это нарушение промежу­точным состоянием, в конце концов приводящим к образованию аденомы, и локализуется ли дефект дофаминергической системы в гипоталамической тубероинфундибулярной области или на ре­цепторах лактотрофов (рис. 7—17).

В пользу гипоталамического происхождения свидетельствуют следующие данные: 1 — антагонисты дофаминовых рецепторов (например, аминазин), нарушающие дофаминергическую пере­дачу в ЦНС и повышающие уровень пролактина у здоровых людей, у больных с пролактинсекретирующими опухолями неэффектив­ны, что указывает на отсутствие или уменьшение эндогенного дофаминергического тонуса [127, 203]; 2—нарушение реакции пролактина на ТРГ, характерное для больных с пролактинсекрети­рующими опухолями, можно воспроизвести и у здоровых лиц пу­тем предварительного введения им антагониста дофаминовых ре­цепторов (метоклопрамид) [209], что указывает на необходимость дофаминергического тонуса для нормальной реакции пролактина и на другие стимулы; 3 — секреция пролактина опухолью, как правило, может тормозиться инфузией дофамина, который дейст-

Рис. 7—17. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе пролак­тинсекретирующих опухолей гипофиза. а — нормальная регуляция секреции пролактина по принципу обратной связи. которая опосредуется самим пролактином или каким-то пока неизвестным интермедиатом и предполагает стимулирующее влияние на выделение дофамина (ДА) и/или другого пролактинингибирующего фактора (ПИФ) и тормозное влияние на выделение пролактин-рилизинг фактора (ПРФ): б — изменения, которые должны были бы наблюдаться при развитии опухоли гипофиза de novo. Повышенная секре­ция пролактина должна была бы подавлять выделение ПРФ .и стимулировать выде­ление ДА—ПИФ, приводя к гипофункции нормальных лактотрофов. Следовательно. опухоль гипофиза, чтобы сохранить гиперсекрецию пролактина, должна обладать определенной резистентностью к тормозным влияниям ДА или ПИФ. Поскольку пролактинсекретирующие опухоли (1) нормально реагируют на экзогенное подавле­ние дофамином, эта модель требует существования особого ПИФ, не являющегося дофамином; в — изменения, которые должны были бы наблюдаться при гипоталамиче­ской этиологии заболевания. Предполагается, что первично возникает гиперсекреция ПРФ или снижение секреции ДА—ПИФ, что приводит к гиперплазии лактотрофов и в конце концов к образованию опухоли. Это означает также нарушение тормозно­го влияния на выделение ПРФ по механизму обратной связи, аналогичное наруше­ние выделения ДА—ПИФ или относительную резистентность к эффектам ПИФ.

вует непосредственно на гипофиз, или L-ДОФА, который как на периферии, так и в ЦНС превращается в дофамин. Однако если с помощью карбидофа в дозах, не проникающих через гематоэнце­фалический барьер, затормозить периферическое декарбоксилиро­вание дофа, то L-ДОФА перестает угнетать секрецию пролактина, хотя у здоровых лиц в аналогичных условиях его тормозной эф­фект сохраняется; 4 — введение бромкриптина здоровым лицам снижает уровни дофамина, норадреналина и адреналина в крови опосредованно через центрально-нервный механизм, тогда как у больных с пролактинсекретирующими опухолями ни до операции, ни, возможно, после операции (в условиях нормализации уровня пролактина) такого снижения не наблюдается [210]. После опе­рации сохраняется и отсутствие центрального дофаминергического подавления секреции пролактина. Таким образом, хотя гиперпро­лактинемия вызывает изменения в кругообороте дофамина в ги­поталамусе [211], эти наблюдения указывают на то, что наруше­ния центральной дофаминергической функции в определенной мере не зависят от гиперпролактинемии; 5 — предварительные данные о том, что циметидин стимулирует секрецию пролактина (через центральный механизм) у здоровых лиц, но не у большин­ства больных с пролактинсекретирующими опухолями [88а], ука­зывают на центральный гистаминергический дефект при этих опу­холях; 6—почти у 1/3 больных с пролактинсекретирующими аде­номами находят гиперплазию лактотрофов, что подтверждает ги­потезу о первичной гиперфункции как причине последующего образования опухоли [212]; 7—опубликованы предварительные данные о присутствии в сыворотке больных с пролактинсекрети­рующими опухолями пролактин-рилизинг активности [213], кото­рые, если они будут подтверждены, явятся важным доказатель­ством «гипоталамической» гипотезы.

В противовес перечисленным аргументам одна важная группа данных свидетельствует в пользу гипофизарного происхождения заболевания. После успешного удаления микроаденом нормализу­ется секреция пролактина, восстанавливаются менструальный цикл и фертильность. В связи с этим можно полагать, что ликви­дация гиперпролактинемического состояния нормализует вторично нарушенную секрецию гонадотропинов. Однако проведено лить очень немного детальных нейрофармакологических исследований секреции пролактина у оперированных больных с нормальным уровнем этого гормона в плазме, а данные об эффектах блокаторов дофаминовых рецепторов не всегда совпадают [127, 214]. Имеются также ограниченные сведения о частоте рецидивов опухолей и/или гиперпролактинемии у больных, уровень пролактина у которых удалось нормализовать. Сохранение периодичности менструаций, о чем часто сообщают, еще не позволяет ответить на этот вопрос, так как возобновление гиперпролактинемии не всегда сразу вызы­вает аменорею [215]. Указывалось также, что торможение секре­ции пролактина агонистом дофамина бромкриптином ликвидирует клиническую симптоматику и тем самым свидетельствует о роли гипофиза в патогенезе процесса. Однако бромкриптин оказывает существенное действие на ЦНС, и роль этих центральных эффек­тов не может быть исключена.

Хотя в большинстве случаев результаты нейрофармакологиче­ских исследований свидетельствуют в пользу гипоталамического генеза пролактинсекретирующих опухолей гипофиза, в настоящее время этот вопрос нельзя считать полностью решенным и для от­вета на него необходимы детальные исследования и катамнестические наблюдения за больными, подвергающимися различным видам лечения. Не исключено, что будет показано образование одних пролактинсекретирующих опухолей de novo, а других — вследствие изменений гипоталамических влияний. В этих случаях центральные нарушения, приводящие к гиперпролактинемии, мо­гли бы сохраняться даже после ликвидации гиперпролактинемии и ее последствий с помощью бромкриптина.