Дифференциальный диагноз. Пролактинсекретирующие опухоли присутствуют, вероятно, у большинства больных с хроническим повышением уровня пролактина
Пролактинсекретирующие опухоли присутствуют, вероятно, у большинства больных с хроническим повышением уровня пролактина, у которых это не находит других объяснений. Бесспорный диагноз пролактинсекретирующей опухоли требует выявления не только гиперпролактинемии, но и нейрорентгенологических признаков опухоли, причем последние чаще всего отмечаются у больных с чрезмерным повышением уровня пролактина. У больных, у которых уровень пролактина в крови превышает 200 нг/мл, этот диагноз будет почти наверняка правильным даже при отсутствии изменений на томограммах, а динамические пробы, направленные на определение секреции пролактина, в таких случаях, как правило, будут давать патологические результаты. У больных, у которых уровень пролактина в крови ниже 200 нг/мл, увеличивается необходимость обнаружения нейрорентгенологических изменений для принятия решения в отношении лечения. В литературе часто пользуются терминами «микроаденома» и «макроаденома» по отношению к пролактинсекретирующим опухолям. В общем смысле они отражают клиническую оценку размеров гипофизарной опухоли, основанную на нейрорентгенологических данных, и тем самым легкость постановки диагноза. К сожалению, эти термины неточны, применяются разными авторами для обозначения разных понятий, и их смысл меняется по мере того, как более новые и тонкие нейрорентгенологические методики позволяют обнаруживать все меньшие участки эрозии или деформации турецкого седла. Следует отдавать себе отчет в том, что эти термины применяются для обозначения разных стадий одного и того же процесса.
При отсутствии рентгенологических признаков опухоли гипофиза у больных с гиперпролактинемией необходимо учитывать воз-
Таблица 7—10. Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии
I. Пролактинсекретирующая опухоль гипофиза
II. Фармакологические средства
А. Ингибиторы синтеза моноаминов (a-метилдофа)
Б. Средства, снижающие запасы моноаминов (резерпин)
В. Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены)
Г. Ингибиторы захвата моноаминов (трициклические антидепрессанты) Д. Эстрогены (оральные контрацептивы) Е. Наркотики (морфин, героин)
III. Изменения ЦНС
А. Воспалительные/инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз)
Б. Травматические (разрыв ножки гипофиза) В. Неопластические (гипоталамические или параселлярные опухоли)
IV. Прочие
А. Гипотиреоз
Б. Недостаточность функции почек
В. Цирроз
Г. Опухоли неэндокринных тканей с эктопической продукцией гормона
Д. Повреждения стенок грудной клетки
Е. Повреждения спинного мозга
V. «Идиопатическая гиперпролактинемия»
можность других причин повышения уровня гормона (табл. 7— 10). При тщательном опросе больного в анамнезе можно обнаружить прием препаратов, способных вызывать гиперпролактинемию. К этим препаратам относятся прежде всего вещества, влияющие на центральную дофаминергическую регуляцию, или эстрогенсодержащие средства. Из таких веществ в настоящее время чаще всего применяют психотропные антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены) и трициклические антидепрессанты, гипотензивные средства (a-метилдофа, резерпин), антигистаминные фенотиазины (меклизин) и противорвотные (метоклопрамид, прохлорперазин), а также пероральные контрацептивы. Галакторею наблюдали и у наркоманов, пользующихся героином; она может появиться при стимуляции энкефалиновых рецепторов в ЦНС.
Гиперпролактинемия, обусловленная уменьшением тормозных влияний ЦНС на секрецию пролактина,, может быть результатом и первичных изменений в ЦНС, приводящих к нарушению целостности гипоталамо-гипофизарной оси. Гиперпролактинемия и галакторея наблюдаются иногда вследствие гранулематозных повреждений гипоталамуса при саркоидозе. Эти симптомы обычно поддаются лечению противовоспалительными средствами. Часто сопровождаются гиперпролактинемией инфильтративные нарушения, такие, как эозинофильная гранулема. В таких случаях обычно выявляются и другие признаки дисфункции гипоталамуса, в частности несахарный диабет, который редко встречается при небольших опухолях гипофиза. К гиперпролактинемии вследствие травмы ножки гипофиза могут привести повреждения черепа, связанные с переломами основной кости или проникающими ранениями.
Подобно этому, гиперпролактинемию наряду с признаками гипопитуитаризма могут вызывать параселлярные опухоли (менингиомы, глиомы зрительного нерва, краниофарингиомы) или опухоли, образующиеся внутри гипоталамуса (эпендимомы).
У больных с гипотиреозом часто обнаруживается болезненность молочных желез и иногда галакторея. Хотя обычно уровень пролактина находится в пределах нормы, он может и повышаться. При длительном гипотиреозе может развиться увеличение гипофиза, ошибочно диагностируемое как опухоль этого органа. В отличие от больных с пролактинсекретирующими опухолями при гипотиреозе реакция пролактина на ТРГ повышена.
У 60—70% больных с хронической недостаточностью функции почек уровень пролактина повышается, достигая 150 нг/мл. Реакция пролактина на ТРГ нарушается, но в отличие от того, что наблюдают при опухолях гипофиза, введение дофа и дофамина не приводит к острому снижению уровня гормона, что свидетельствует о дефекте в самих лактотрофах [88а]. Эти сдвиги, равно как и гиперпролактинемия, сохраняются при гемодиализе, но исчезают после пересадки почки.
Повышение уровня пролактина в 2—3 раза наблюдалось при циррозе печени, особенно у больных с печеночной энцефалопатией [205а]; это считают результатом образования ложных нейротрансмиттеров, роль которых подозревается и в других проявлениях заболевания со стороны ЦНС.
Продукцию пролактина наблюдали в раковых опухолях легких и почек [205Ь], хотя эктопическая секреция этого гормона все же весьма редка.
Галакторею и гиперпролактинемию можно зарегистрировать после повреждений спинного мозга и стенок грудной клетки (ожоги, разрезы, опоясывающий лишай), когда в процесс вовлекаются 4—6-й межреберные нервы, стимуляция которых вызывает вне-родовую лактацию [206, 207]. Анестезия межреберных нервов уменьшает уровень пролактина и часто лактацию [207].
При отсутствии всех этих нарушений, а также анамнестических указаний на прием соответствующих лекарственных препаратов больной, у которого повышен уровень пролактина в плазме и отсутствуют изменения в области турецкого седла на томограмме, представляет собой трудную диагностическую проблему. Для описания такого состояния применяют термин «идиопатическая гиперпролактинемия», но разграничить «функциональное» нарушение секреции пролактина и скрытую пролактинсекретирующую опухоль нелегко. Гиперпролактинемия и/или галакторея часто наблюдаются у женщин с сохранностью менструального цикла или с аменореей после прекращения приема пероральных контрацептивов или в течение длительного периода после родов. У некоторых из этих женщин в конце концов появляются анатомические признаки опухоли гипофиза, тогда как у других это состояние сохраняется на протяжении многих лет или восстанавливается нормальная секреция пролактина. Поскольку опухоли гипофиза можно найти у женщин с анамнезом галактореи в течение 20 лет (независимо от нарушений менструального цикла), не исключено, что у большинства больных с идиопатической гиперпролактинемией имеются такие опухоли, но слишком малого размера, чтобы их можно было обнаружить. Результаты динамических исследований секреции пролактина у этих больных, сходные с таковыми у больных с опухолями гипофиза [193, 203], подтверждают такую возможность. Чрезвычайную важность приобретает непрерывное наблюдение за этими больными с периодическими томографией турецкого седла и определением пролактина в плазме.
У больных с галактореей, но нормальным уровнем пролактина, при динамических исследованиях его секреции обычно получают нормальные результаты; вероятность опухоли гипофиза у них мала и можно прогнозировать сохранение овуляторных менструальных циклов и фертильности. У этой группы лиц отмечается, вероятно, наиболее распространенный тип внеродовой галактореи, обусловленной, по-видимому, повышенной чувствительностью молочных желез к нормальному уровню пролактина в плазме. Обычно эта форма галактореи проявляется сохранением послеродовой лактации или возникает после прекращения приема пероральных контрацептивов.
Патогенез пролактинсекретирующих опухолей патология гипоталамуса или гипофиза
Общепринято, что в основе гиперпролактинемии, появляющейся после отмены пероральных контрацептивов или сохраняющейся в течение чрезмерного срока после родов, по всей вероятности, лежит дисфункция ЦНС (гипоталамуса). Идиопатическую гиперпролактинемию также считают результатом нарушения гипоталамо-гипофизарных дофаминергических механизмов [208]. Разногласия существуют по вопросу о том, является ли это нарушение промежуточным состоянием, в конце концов приводящим к образованию аденомы, и локализуется ли дефект дофаминергической системы в гипоталамической тубероинфундибулярной области или на рецепторах лактотрофов (рис. 7—17).
В пользу гипоталамического происхождения свидетельствуют следующие данные: 1 — антагонисты дофаминовых рецепторов (например, аминазин), нарушающие дофаминергическую передачу в ЦНС и повышающие уровень пролактина у здоровых людей, у больных с пролактинсекретирующими опухолями неэффективны, что указывает на отсутствие или уменьшение эндогенного дофаминергического тонуса [127, 203]; 2—нарушение реакции пролактина на ТРГ, характерное для больных с пролактинсекретирующими опухолями, можно воспроизвести и у здоровых лиц путем предварительного введения им антагониста дофаминовых рецепторов (метоклопрамид) [209], что указывает на необходимость дофаминергического тонуса для нормальной реакции пролактина и на другие стимулы; 3 — секреция пролактина опухолью, как правило, может тормозиться инфузией дофамина, который дейст-
Рис. 7—17. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе пролактинсекретирующих опухолей гипофиза. а — нормальная регуляция секреции пролактина по принципу обратной связи. которая опосредуется самим пролактином или каким-то пока неизвестным интермедиатом и предполагает стимулирующее влияние на выделение дофамина (ДА) и/или другого пролактинингибирующего фактора (ПИФ) и тормозное влияние на выделение пролактин-рилизинг фактора (ПРФ): б — изменения, которые должны были бы наблюдаться при развитии опухоли гипофиза de novo. Повышенная секреция пролактина должна была бы подавлять выделение ПРФ .и стимулировать выделение ДА—ПИФ, приводя к гипофункции нормальных лактотрофов. Следовательно. опухоль гипофиза, чтобы сохранить гиперсекрецию пролактина, должна обладать определенной резистентностью к тормозным влияниям ДА или ПИФ. Поскольку пролактинсекретирующие опухоли (1) нормально реагируют на экзогенное подавление дофамином, эта модель требует существования особого ПИФ, не являющегося дофамином; в — изменения, которые должны были бы наблюдаться при гипоталамической этиологии заболевания. Предполагается, что первично возникает гиперсекреция ПРФ или снижение секреции ДА—ПИФ, что приводит к гиперплазии лактотрофов и в конце концов к образованию опухоли. Это означает также нарушение тормозного влияния на выделение ПРФ по механизму обратной связи, аналогичное нарушение выделения ДА—ПИФ или относительную резистентность к эффектам ПИФ.
вует непосредственно на гипофиз, или L-ДОФА, который как на периферии, так и в ЦНС превращается в дофамин. Однако если с помощью карбидофа в дозах, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, затормозить периферическое декарбоксилирование дофа, то L-ДОФА перестает угнетать секрецию пролактина, хотя у здоровых лиц в аналогичных условиях его тормозной эффект сохраняется; 4 — введение бромкриптина здоровым лицам снижает уровни дофамина, норадреналина и адреналина в крови опосредованно через центрально-нервный механизм, тогда как у больных с пролактинсекретирующими опухолями ни до операции, ни, возможно, после операции (в условиях нормализации уровня пролактина) такого снижения не наблюдается [210]. После операции сохраняется и отсутствие центрального дофаминергического подавления секреции пролактина. Таким образом, хотя гиперпролактинемия вызывает изменения в кругообороте дофамина в гипоталамусе [211], эти наблюдения указывают на то, что нарушения центральной дофаминергической функции в определенной мере не зависят от гиперпролактинемии; 5 — предварительные данные о том, что циметидин стимулирует секрецию пролактина (через центральный механизм) у здоровых лиц, но не у большинства больных с пролактинсекретирующими опухолями [88а], указывают на центральный гистаминергический дефект при этих опухолях; 6—почти у 1/3 больных с пролактинсекретирующими аденомами находят гиперплазию лактотрофов, что подтверждает гипотезу о первичной гиперфункции как причине последующего образования опухоли [212]; 7—опубликованы предварительные данные о присутствии в сыворотке больных с пролактинсекретирующими опухолями пролактин-рилизинг активности [213], которые, если они будут подтверждены, явятся важным доказательством «гипоталамической» гипотезы.
В противовес перечисленным аргументам одна важная группа данных свидетельствует в пользу гипофизарного происхождения заболевания. После успешного удаления микроаденом нормализуется секреция пролактина, восстанавливаются менструальный цикл и фертильность. В связи с этим можно полагать, что ликвидация гиперпролактинемического состояния нормализует вторично нарушенную секрецию гонадотропинов. Однако проведено лить очень немного детальных нейрофармакологических исследований секреции пролактина у оперированных больных с нормальным уровнем этого гормона в плазме, а данные об эффектах блокаторов дофаминовых рецепторов не всегда совпадают [127, 214]. Имеются также ограниченные сведения о частоте рецидивов опухолей и/или гиперпролактинемии у больных, уровень пролактина у которых удалось нормализовать. Сохранение периодичности менструаций, о чем часто сообщают, еще не позволяет ответить на этот вопрос, так как возобновление гиперпролактинемии не всегда сразу вызывает аменорею [215]. Указывалось также, что торможение секреции пролактина агонистом дофамина бромкриптином ликвидирует клиническую симптоматику и тем самым свидетельствует о роли гипофиза в патогенезе процесса. Однако бромкриптин оказывает существенное действие на ЦНС, и роль этих центральных эффектов не может быть исключена.
Хотя в большинстве случаев результаты нейрофармакологических исследований свидетельствуют в пользу гипоталамического генеза пролактинсекретирующих опухолей гипофиза, в настоящее время этот вопрос нельзя считать полностью решенным и для ответа на него необходимы детальные исследования и катамнестические наблюдения за больными, подвергающимися различным видам лечения. Не исключено, что будет показано образование одних пролактинсекретирующих опухолей de novo, а других — вследствие изменений гипоталамических влияний. В этих случаях центральные нарушения, приводящие к гиперпролактинемии, могли бы сохраняться даже после ликвидации гиперпролактинемии и ее последствий с помощью бромкриптина.
Дата добавления: 2015-01-19; просмотров: 971;