Регуляция секреции. Секреция СТГ регулируется как рилизинг- (СТГ-РФ), так и ин­гибирующим (соматостатин) факторами гипоталамического про­исхождения

Секреция СТГ регулируется как рилизинг- (СТГ-РФ), так и ин­гибирующим (соматостатин) факторами гипоталамического про­исхождения. В нормальных физиологических условиях как нерв­ные, так и иные механизмы регуляции секреции СТГ замыка­ются, по-видимому, на уровне высвобождения одного или обоих факторов, а не прямо влияют на секрецию СТГ на уровне гипо­физа. Поскольку в настоящее время высвобождение этих факторов из гипоталамуса in vivo в физиологических условиях не поддается определению, то о таком высвобождении судят по их конечному эффекту — изменению секреции СТГ.

Факторы, влияющие на секрецию СТГ, суммированы в табл. 7—4. Поскольку исходные концентрации СТГ столь часто нахо­дятся вблизи нижней границы возможностей определения, для де­монстрации тормозных эффектов нередко требуется одновремен­ное использование стимулирующего агента.

Нервная. К нервным стимулам, влияющим на секрецию СТГ, относятся как физические и психические стрессы, так и факторы, определяющие его эпизодическую секрецию и не связанные ни со стрессом, ни с видимыми метаболическими изменениями, что чаще регистрируется у детей и молодых лиц, чем у взрослых. Связан­ные с состоянием сна (суточные) вспышки секреции СТГ наибо­лее выражены в детстве, когда они наблюдаются и во время днев­ного сна, а с возрастом постепенно затухают (рис. 7—8). Уста­новлено, что ночью секретируется 70% от общего суточного количества СТГ. Эти «вспышки» секреции гормона появляются, по-видимому, в начале глубокого сна, поскольку они отсутствуют, если человека будят перед наступлением III и IV стадий сна. Внимательный анализ такой связи у некоторых здоровых лиц при патологических состояниях, сопровождающихся изменениями медленноволнового сна и секреции СТГ, а также при воздействии фармакологических средств (например, имипрамина, флуразепама, метилскополамина и медроксипрогестерона), которые способны блокировать реакцию СТГ, позволил заключить, что ночная секре­ция СТГ — это процесс, часто начинающийся одновременно с на­ступлением сна, но не прочно связанный с нервными механизмами, определяющими развитие медленноволнового сна.

Метаболическая. Изменение концентраций энергетических ве­ществ в крови и, что более важно, внутри клеток играет сущест­венную роль в регуляции секреции СТГ. Увеличение содержания сахара в крови, будь то вследствие перорального или внутривен-ого введения глюкозы, подавляет секрецию СТГ. Этот феномен широко используется в диагностике акромегалии. Напротив, сни­жение уровня глюкозы в крови (а точнее — внутриклеточного ме­таболизма глюкозы), будь то вследствие действия инсулина или глюкозотолерантного теста в нисходящую фазу, стимулирует се­крецию СТГ. Значение внутриклеточного метаболизма сахара иллюстрируется стимулирующим эффектом введения 2-дезоксиглюкозы, вызывающей гипергликемию с одновременной внутри­клеточной глюкопенией за счет блокады фосфорилирования глю­козы. На сегодняшний день инсулиновая гипогликемия служит наиболее надежным стимулом, позволяющим оценить секреторную способность соматотрофов. Важными детерминантами реакции СТГ является как абсолютный уровень глюкозы, так и скорость снижения ее концентрации, поскольку быстрое уменьшение со­держания глюкозы с гипергликемического уровня до нормы также может вызывать секрецию СТГ. В вентральном гипоталамусе об­наружены чувствительные к глюкозе нейроны, которые, как счи­тают, «запускают» секрецию СТГ-РФ.

Таблица 7—4. Факторы, влияющие на секрецию гормона роста

Угнетающие эффекты некоторых факторов можно наблюдать только в присут­ствии стимуляторов.

Рис. 7—8. Изменения во время сна секреции пролактина (1) и СТГ (2). Повышение уровня СТГ сопровождает начало медленноволнового сна (ЭЭГ—стадии III и IV), который обычно наступает через 90—120 мин после засыпания. В отличие от этого, кривая секреции пролактина имеет пилообразную форму, причем максимальный уровень регистрируется в кон­це периода сна или вскоре после пробуждения (Sassin J. и соавт., Science, 1973, 177, 1205). REM — фаза быстрого движения глаз; стрелки указывают на время приема пищи.

Пероральное введение отдельных аминокислот (аргинина, ли­зина, лейцина и др.), смеси аминокислот или белков стимулирует выброс СТГ. Повышение уровня свободных жирных кислот в плазме, вызываемое путем инфузии жировой эмульсии с гепарином (для активации липопротеиновой липазы), остро подавляет секрецию СТГ. Напротив, быстрое уменьшение содержания сво­бодных жирных кислот стимулирует секрецию СТГ. Механизм действия аминокислот и свободных жирных кислот, равно как и конкретные точки приложения их действия в ЦНС, еще предстоит выяснить.

Гормональная. На секрецию СТГ различными путями влияют многие гормоны. Эстрогены усиливают секреторную реакцию гор­мона роста на действие многих стимулов, что наблюдается и в отношении пролактина, гонадотропина и ТТГ. Считается, что про­гестерон подавляет секрецию СТГ, но доказательства тому весьма ограничены. Реакции СТГ на стимуляцию тормозятся экзогенны­ми глюкокортикоидами, эндогенным гиперкортизолизмом, гипер-и гипотиреозом. Хотя показано, что как стероиды, так и тироксин оказывают свое действие непосредственно на соматотрофы, дейст­вие это, по всей вероятности, более сложно и может включать влияния и на гипоталамус, и на образование соматомединов (кото­рое угнетается эстрогенами и глюкокортикоидами) и на другие эффекты СТГ. Сам СТГ по механизму обратной связи оказывает тормозное действие на собственную секрецию, хотя пока не из­вестно, является ли это действие непосредственным или оно опо­средовано каким-либо промежуточным веществом (например, со­матомедином или одним из субстратов метаболизма). В пользу последней точки зрения свидетельствует существование карлико­вости Ларона [73], при которой резистентность к действию СТГ (дефект на рецепторном или пострецепторном уровне) сопровож­дается повышением уровня СТГ в крови.

Некоторые пептидные гормоны (вазопрессин, АКТГ и отдель­ные его фрагменты, а также a-МСГ) остро повышают секрецию СТГ. В настоящее время их эффект следует считать фармакологи­ческим, который обусловлен, вероятно, взаимодействием этих пептидов с рецепторами СТГ-РФ на соматотрофах. В отличие от этого глюкагон влияет на секрецию СТГ не сразу и его действие, по всей вероятности, опосредуется изменениями углеводного об­мена.

Нейротрансмиттеры и нейрофармакологические препараты. Многочисленные данные о нейрохимической медиации секреции СТГ и об эффектах веществ, обладающих нейрофармакологической активностью, подробно рассматриваются в других публикациях [74, 75]. Многочисленные сведения, касающиеся секреции СТГ у человека, можно суммировать следующим образом: независимо от характера действующих факторов их эффекты опосредуются в ЦНС, а конкретнее — в гипоталамусе одним или несколькими ней­ротрансмиттерами, которые в конце концов обусловливают высво­бождение СТГ-РФ или соматостатина. Некоторые существующие в литературе противоречия могут, вероятно, объясняться тем фак­том, что эти нейротрансмиттеры высвобождаются локально и что для воспроизведения реакции необходимо возбуждение не одного, а двух или более нейронов с участием не одного, а нескольких нейротрансмиттеров (см. главу 6). Возможно также, что нейро­трансмиттер, опосредующий стимулирующую реакцию в одной цепи нейронов, в другой опосредует тормозную реакцию. Имеются указания на роль почти всех классических нейротрансмиттеров (норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин и ацетилхолин) в регуляции секреции СТГ. b-Адренергические рецепторы опосреду­ют, по-видимому, ингибиторные, а a-рецепторы — стимулирующие влияния. Так, b-рецепторные антагонисты (например, пропранолол) усиливают, а a-рецепторные антагонисты (например, фенто­ламин) подавляют действие различных стимулов. Однако неспе­цифичность большинства применяемых в .клинике антагонистов рецепторов заставляет с осторожностью относиться к интерпрета­ции отдельных результатов. Дофаминергические рецепторы опос­редуют стимулирующие влияния, и такие агенты, как L-дофа (ближайший предшественник дофамина), апоморфин и бромкриптин (агонист дофаминовых рецепторов), стимулируют, тогда как хлорпромазин (аминазин )и пимозид (антагонисты дофаминовых рецепторов) препятствуют реакциям СТГ на многочисленные сти­мулы. Серотонинергические рецепторы также опосредуют стиму­лирующие метаболические сигналы, а возможно, и сигналы, обу­словливающие секрецию СТГ, связанную со сном, хотя по этому вопросу еще имеются разногласия. В регуляции связанной со сном секреции СТГ участвуют, по-видимому, и холинергические меха­низмы. Аналоги энкефалина стимулируют секрецию СТГ [76], но роль эндогенных энкефалинов в регуляции секреции этого гормо­на пока не ясна. Кроме того, имеются данные о стимулирующем влиянии на его секрецию ГАМК-ергических нейронов [77].