МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АКТГ

Считают, что в клеточных механизмах, с помощью которых АКТГ влияет на высвобождение и синтез кортизола и других стероид­ных гормонов коры надпочечников, участвует активация связан­ной с клеточной мембраной аденилатциклазы, подобно тому, что наблюдается при активации секреторных и клеточных процессов во многих других тканях [41]. АКТГ специфически и с высоким сродством связывается с рецепторами, расположенными на плаз­матической мембране клеток коры надпочечников, что приводит к активации аденилатциклазы и образованию цАМФ. Последую­щие молекулярные реакции менее выяснены, но, по всей вероят­ности, цАМФ обусловливает фосфорилирование одной или более протеинкиназ, тем самым переводя их из неактивных комплексов в форму активных каталитических субъединиц, которые в свою очередь фосфорилируют и, следовательно, активируют ферменты, принимающие участие в процессах биосинтеза стероидов. Точная природа последних стадий в серии происходящих реакций не из­вестна, и модели, изображающие эти реакции, в настоящее время следует считать лишь предположительными. Одна такая модель представлена на рис. 3—20. Эта схема предусматривает возмож­ность двух, не противоречащих имеющимся сведениям, реакций, с помощью которых фосфорилированные протеинкиназы контролируют (активируют) ранние стадии синтеза стероидов. Одна из них предполагает повышение внутримитохондриального связыва­ния холестерина и цитохрома Р-450, что является важным этапом ферментативного гидроксилирования и отщепления боковой цепи холестерина с образованием прегненолона вследствие активации гипотетического лабильного интермедиата (холестерин-Р-450).

Другой реакцией, которая могла бы контролироваться акти­вированной протеинкиназой, является фосфорилирование и по­следующая активация цитоплазматического фермента холестеринэстеразы, которая расщепляет эфир холестерина с образованием свободного холестерина. Эти предполагаемые объекты действия протеинкиназ соответствуют данным, полученным при кинетиче­ском анализе скорости реакций на различных стадиях биосинтеза стероидов и показавшим, что скорость ограничивающим этапом яв­ляется превращение холестерина в прегненолон.

Рис. 3—20. Предполагаемый механизм действия АКТГ на клетку коры надпочечника. Согласно этой модели, АКТГ не проникает в клет­ку, а стимулирует продукцию второго медиатора—цАМФ—путем актива­ции связанной с рецептором аденилатциклазы в плазматической мембране. Холестерин может образовываться в гладких микросомах до проникнове­ния в липидные капли (см. рис. 3—19) (Simpson E.R. и соавт., J. Biol. Chem., 1978, 235, 3135),