МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
За прошедшие два десятилетия было получено огромное число сведений о механизмах действия гормонов [4], хотя многие важные подробности (например, каким образом стероидно-рецептораые комплексы влияют на транскрипционную активность хроматина, какова природа «второго медиатора» действия инсулина) пока не выяснены. Эти механизмы удобнее анализировать, объединив гормоны в следующие группы: 1 — полипептидные гормоны, катехоламины и рилизинг-факторы; 2 — стероидные гормоны, в том числе витамин D, и 3 — тиреоидные гормоны (см. главу 4).
Полипептидные гормоны, катехоламины и рилизинг-факторы связываются с рецепторами, локализованными на поверхности клеток. В большом числе случаев связывание гормонов с их рецепторами приводит к активации аденилатциклазы. Это справедливо для b-адренергических агонистов, глюкагона, АКТГ, гормонов гликопептидной группы (ХГЧ, ФСГ, ТТГ, ЛГ), некоторых рилизинг-гормонов (ЛГ-РГ, ТРГ), ПТГ, кальцитонина (вероятно), МСГ, вазопрессина (АДГ), фактора роста нервов (ФРН). Вследствие активации аденилатциклазы происходит накопление цАМФ. Как уже отмечалось, цАМФ активирует специфические протеинкиназы (называемые цАМФ-зависимыми протеинкиназами), фосфорилирующие различные белки в специфических местах. Белки, измененные в результате фосфорилирования, и опосредуют затем гормональные эффекты.
Во многих случаях ближайшие этапы реакции между взаимодействием гормона с рецепторами клеточной поверхности и биологическим ответом клетки неизвестны. По-видимому, цАМФ не принимает участия в этих гормональных эффектах. Главными кандидатами на роль опосредующих факторов в этих случаях являются стимуляция гормонорецепторным комплексом других видов ферментативной активности (других видов киназ, гуанилатциклазы, АДФ-рибозилирующей активности и др.) или ионных (например, кальциевых) потоков. К гормонам, действующим таким образом, относятся инсулин, соматомедины и близкие к ним факторы, такие, как активность, стимулирующая размножение клеток (АСРК) и неподавляемая инсулиноподобная активность (НИПА), другие факторы роста, такие, как эритропоэтин, фактор роста фибробластов (ФРФ), фактор роста эпидермиса (ФРЭ), группа гормонов СТГ (СТГ, хорионический соматомаммотропин и пролактин), а-адренергические агонисты, некоторые рилизинг-гормоны, такие, как соматостатин, а также окситоцин и ангиотензин.
Заслуживают упоминания и две другие черты рецепторов полипептидных гормонов и катехоламинов. Во-первых, гомологичный гормон обычно снижает (отрицательно регулирует) чувствительность клеток к нему. Как правило, это обусловливается в основном вызываемым гормоном уменьшением числа своих собственных рецепторов. Однако гормон может также снижать клеточную чувствительность к себе самому, влияя на компоненты реакции, локализующиеся дистальнее рецептора. Такая отрицательная регуляция представляет собой механизм аутомодуляционного типа, который накладывается на другие механизмы интеграции. Возможно, это может служить и епоеобом защити организма от чрезмерного воздействия гормонов при их высоком содержании в случае резкой и длительной стимуляции их продукции. Однако это общее правило имеет и исключения, и в некоторых случаях гормоны могут повышать клеточную чувствительность к своему действию (например, ангиотензин и надпочечники, пролактин и молочная железа). Во-вторых, поверхностные гормонорецепторные комплексы могут подвергаться «интернализации» в пузырьках внутри клетки. В отношении ЛПНП этот механизм оказывается существенным для ингибирования холестерином своего биосинтеза. После сплавления пузырьков с внутриклеточными лизосомами, содержащими ферменты, холестерин может отщепляться от «интернализированных» ЛПНП и в свободном виде действовать внутри клетки с помощью пока не выявленных рецепторов. В отношении полипептидных гормонов и катехоламинов роль «интернализации» гормона неизвестна. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что в некоторых случаях «интернализация» не является обязательным условием гормонального эффекта (например, для гормонов, активирующих аденилатциклазу); активно исследуется вопрос, не играет ли она роли в доставке гормона к внутриклеточным местам действия в других случаях. Однако «интернализация» может принимать участие в процессах деградации гормона и/или рецептора.
Стероидные гормоны, по крайней мере в большинстве случаев, действуют, очевидно, внутриклеточно. Они проникают в клетку с помощью неизвестных механизмов, но, возможно, путем пассивной диффузии и связываются с внутриклеточными рецепторами, которые по своей локализации могут быть как цитоплазматическими, так и ядерными. Взаимодействие гормона с рецептором вызывает конформационные изменения последнего, позволяющие ему связываться с ядерным хроматином. Связавшись с хроматином, гормонорецепторный комплекс может увеличивать (или уменьшать) образование специфических мРНК. Механизм (ы), с помощью которого эти комплексы влияют на транскрипцию, не известен. Продукты трансляции образующихся специфических мРНК и обусловливают реакцию на стероидный гормон. Например, таким продуктом мог бы быть фермент,. принимающий участие — в глюконеогенезе. Возможны также независимые от ядра эффекты стероидных гормонов (например, быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ), но их механизмы выяснены недостаточно.
Тиреоидные гормоны, по-видимому, также проникают в клетку и связываются с рецепторами, локализованными в ядерном хроматине. В отличие от того, что наблюдают у стероидных гормонов, рецепторы тиреоидного гормона находятся в хроматине независимо от присутствия или отсутствия гормона; активный гормон (главным образом, Т3) не способствует связыванию рецептора с хроматином. Взаимодействие гормона с рецептором каким-то неизвестным способом регулирует (вероятно, путем стимуляции транскрипции ДНК в мРНК) уровень специфических мРНК, продукты трансляции которых и определяют реакцию на тиреоидный гормон. В этом случае также имеются некоторые данные о возможности независимого от ядра действия тиреоидного гормона, что давно уже служит предметом интенсивных исследований.
Поскольку для проявления своих эффектов стероидные и тиреоидные гормоны, как правило, требуют индукции синтеза РНК и белка, неудивительно, что реакции на эти гормоны обычно развиваются медленнее, нежели многие из тех, которые вызываются полипептидными гормонами. Это положение, вместе с уже изложенными, подчеркивает тот факт, что указанные гормоны чаще участвуют именно в долгосрочных видах модуляции метаболизма.
Дата добавления: 2015-01-19; просмотров: 1986;