РОЛЬ МАКРОФАГОВ В ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЗАЩИТЕ

 

 

В. Взаимодействие Fc и CR-рецепторов МФ с опсонизирующими субстанциями на поверхности клетки-мишени (с антителами, компонентами комплемента). При этом МФ приобретает способность к антителозависимому цитолизу.

С. Специфическое взаимодействие с клетками-мишенями МФ, "армированных" путем связывания с их поверхностными Fc-рецепторами антител к клеткам-мишеням. В формировании "армированных" макрофагов важная роль принадлежит Т-клеткам и их продуктам, в частности, γ-интерферону.

 

· Наибольшим киллерным эффектом обладают МФ, участвующие в реализации механизма С. Эффективность цитолиза в этом ряду клеточных взаимодействий с участием макрофагов последовательно повышается:

С > В > А

 

· Природа киллерного эффекта МФ не раскрыта. Вероятно, как в и случае киллерных лимфоцитов, в основе киллерного действия МФ лежит сочетание различных механизмов (А.А. Ярилин, 1999):

- индукция апоптоза;

- внедрение в мембрану клетки-мишени цитолитических молекул, продуцируемых МФ;

- продукция цитокинов с цитолитической активностью (ФНОα);

- активные формы кислорода, галоидные производные и некоторые ферменты, секретируемые в межклеточную среду активированными макрофагами;

- допускается возможность "инъекции" в клетку-мишень лизосом макрофагов.

· Киллерной активностью обладают также гранулоциты. Если для эозинофилов это исключительно внеклеточный цитолиз, обусловленный секретируемыми продуктами, то для нейтрофилов, как и для макрофагов, киллерная активность связана с действием нескольких механизмов:

- контактной индукцией апоптоза;

- токсичностью секретируемых продуктов;

- передачей в клетки-мишени токсического материала.

 

ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ

(А.А. Ярилин, 1999; Р.М. Хаитов с соавт., 2000)

 

· Для реализации активности NK не требуется их предварительного контакта с индуцирующим агентом и развития иммунного ответа. Они лишены антигенраспознающих рецепторов. В фило- и онтогенезе система естественных киллеров появляется раньше, чем факторы антигенспецифической иммунной защиты. Данная система ответственна за противоопухолевую и противовирусную резистентность организма.

· В отличие от Т-лимфоцитов, NK-лимфоциты убивают клетки-мишени быстро (1-2 часа), используя упрощенный механизм без распознавания индивидуальных антигенов и подготовки в виде иммунного ответа.

· Рецептор NK-клеток, предназначенный для распознавания клеток-мишеней представляет собой С-лектин, т.е. белок, распознающий углеводные остатки при участии ионов Са2+. Этот рецептор - NK R - Р1 (CD 161) распознает концевые остатки маннозы на молекулах мембранных гликопротеинов и гликолипидов. В норме такие остатки на большинстве клеток, с которыми контактируют зрелые лимфоциты и макрофаги, блокированы молекулами сиаловой кислоты. Это защищает их от фагоцитоза макрофагами (которые также имеют рецепторы, связывающие маннозу) и от лизиса NK.

 

· Свободная манноза присутствует на поверхности юных и старых клеток, а также на пролиферирующих и трансформированных клетках.

 

· Способность убивать клетки опухолевых линий у NK ограничена. Механизм этого ограничения связан с возможностью распознавания последними аутологичных молекул MHC при участии соответствующих рецепторов (KIR: NKB-1). В случае такого распознавания в NK-клетку передается сигнал, запрещающий развитие дальнейших событий, ведущих к цитолизу. В результате мишенями NK могут быть клетки, на поверхности которых присутствуют глюкоконъюгаты со свободными остатками маннозы и не содержатся молекулы МНС I класса (мера, предупреждающая повреждение собственных клеток организма).

 

· При соблюдении этих условий происходит сближение NK-клеток с их мишенями, которое определяется не только связыванием рецепторов к глюкоконъюгатам, но и адгезивными взаимодействиями, в реализации которых принимают участие ганглиозиды, интегрины и другие молекулы.

 

· После установления подобного контакта запускается программа апоптоза клетки-мишени с участием перфорин-зависимого механизма.

 

· NK-клетки способны осуществлять рециклинг, т.е. отсоединяться от погибшей клетки и участвовать в повторном киллинге новых клеток-мишеней.

ПЕРФОРИН-ЗАВИСИМЫЙ АПОПТОЗ

 

 

 


Механизм осуществления перфорин-зависимой цитотоксичности

 

· Имеются два основных пути реализации клеточной цитотоксичности: перфорин-зависимый и Fas-зависимый.

· Цитотоксические Т-лимфоциты (CД 8+) проявляют свою цитотоксичность, задействуя оба механизма; NK-клетки (CД 56) используют исключительно перфорин-зависимый механизм.

· Перфорин-зависимый механизм реализуется после распознавания антигена клетки-мишени Т-клеточным рецептором, что приводит к запуску и пространственной организации последующих процессов, включающих:

- создание прочного контакта Т-киллеров и клеток-мишеней при участии вспомогательных молекул адгезии, прежде всего, LFA (связанных с функцией лимфоцитов) и ICAM-1 (экспрессируемых клетками-мишенями);

- реорганизацию цитоплазматических гранул и компонентов цитоскелета (актина и тубулина) Т-лимфоцитов;

- экзоцитоз содержимого гранул в зону межклеточного контакта;

- активацию (при обязательном участии ионов кальция) освободившегося из гранул перфорина;

- полимеризацию молекул перфорина (около 20 молекул), формирующих пору в мембране клетки-мишени;

- проникновение в клетку-мишень через образовавшуюся пору белков - гранзимов, представляющих собой сериновые протеазы;

- непосредственную активацию гранзимами каспаз;

- запуск сигнального пути, приводящего к развитию апоптоза.

· Таким образом, специфическая особенность развития перфорин-зависимого апоптоза - не типичное для этого процесса первичное повреждение мембраны клеток-мишеней.








Дата добавления: 2015-03-26; просмотров: 997; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию, введите в поисковое поле ключевые слова и изучайте нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам понравился данный ресурс вы можете рассказать о нем друзьям. Сделать это можно через соц. кнопки выше.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2022 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.018 сек.