КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

· Рак - болезнь генов. Различные факторы, способные вызвать нарушения в геноме клетки (проявление генотоксичности) обладают канцерогенным действием, т.е. способностью вызывать или ускорять развитие новообразований. Они получили название канцерогенов.

· По определению ВОЗ «Канцерогеном (физическим, химическим, вирусным) называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования независимо от механизма (или механизмов) его действия или степени специфичности его эффекта. Канцероген –это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического материала, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками».

· В подавляющем большинстве случаев определить конкретный канцероген в качестве причины заболевания невозможно в силу по меньшей мере двух обстоятельств:

- присутствия великого множества канцерогенов в окружающей и внутренней среде организма;

- многостадийности канцерогенеза, при которой каждая последующая стадия может быть спровоцирована разными факторами.

· Наряду с канцерогенами (как этиологическими факторами) выделяют факторы риска опухолевого роста, т.е. факторы, способные усилить (ускорить) проявления действия причины. К ним относятся

- Возраст. Рак – болезнь пожилых людей. После 55 лет его вероятность прогрессивно нарастает. При старении и сопутствующих заболеваниях риск опухолевого роста обусловлен: 1) увеличением повреждаемости ДНК при снижении способности к репарции; 2) метаболическими сдвигами в виде усиления образования свободных радикалов; 3) эндокринным дисбалансом; 4) ослаблением иммунологического контроля.

- Хронические пролиферативные заболевания в виде метаболических, дисгормональных и воспалительных процессов, оказывающих воздействие на генетический контроль над пролиферацией и дифференцировкой клеток и вызывающих факультативные предраковые изменения.

- Стиль жизни. Наличие вредных привычек (курение, алкоголизм), особенности питания, традиции.

- Первичные и вторичные иммунодефициты, ослабляющие механизмы распознавания и отторжения (уничтожения) опухолевых клеток.

- Наследственность. Несмотря на генетическую природу рак не наследственное заболевание, поскольку лежащие в его основе соматические мутации не передаются по наследству. Лишь 7% случаев рака связаны наследственной предрасположенностью.

ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ АГЕНТЫ

Основными физическими канцерогенными факторами являются:

- рентгеновское излучение

- поток нейтронов

- радиоактивное излучение веществ, содержащих ³²р,¹³¹I,⁹⁰Sr и др.

- a-, b- и g- частицы

- ультрафиолетовые лучи.

· К числу генетических последствий действия излучения в соматических и половых клетках относятся генные (точковые) мутации, хромосомные аберрации, одно- и двунитевые разрывы ДНК на фоне состоятельности или неэффективности механизмов репарации.

· Нерепарированные повреждения приводят к транскрипции дефектных мРНК и синтезу дефектных белков, в том числе дефектных онкосупрессорных белков (р53), что может инициировать опухолевую трансформацию.

· В том случае, если облучение не приводит непосредственно к канцерогенезу, его опасность сохраняется, поскольку потомство облученных клеток характеризуется состоянием радиационно-индуцируемой нестабильности генома. Существует ряд цитогенетических, молекулярно-биологических, цитологических и биохимических маркеров такой нестабильности.

· Нарушение в этих условиях механизмов контроля клеточного цикла под влиянием факторов промоции может обусловить развитие опухоли.

ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Экзогенные химические канцерогенные вещества (по В. В. Худолею, 1999)

· Химические канцерогены подразделяются на проканцерогены (составляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены.

· Проканцерогены превращаются в истинные, конечные канцерогены только после метаболических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспецифическими оксидазами). Они локализованы, главным образом, в ЭПР и частично в ядре клетки. Так, ПАУ становятся конечными канцерогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды; нитрозамины – в диазоалканы.

· Некоторые проканцерогены становятся конечными канцерогенами в результате спонтанных реакций.