ПАТОГЕНЕЗ ЛИХОРАДКИ

Механизм действия пирогенов.Как уже упо­миналось, развитие лихорадки является резуль­татом воздействия вторичных пирогенов на центр теплорегуляции, локализующийся в преоптичес-кой зоне гипоталамуса. Действие пирогенов на находящиеся здесь нейроны осуществляется че­рез образование простагландинов, которые в дан­ном случае играют роль медиаторов (рис. 67).

При введении в боковые желудочки мозга экспериментальных животных следовых коли-

Первичные

пирогены

Фагоциты

Вторичные пирогены (ИЛ-1,ИЛ-6,ФНО и др.)

Центр теплорегуляции

Т Простагландины

+ цАМФ

«Установочная точка»

уТеплопродукция ^Теплоотдача

Лихорадка

Рис. 67. Патогенез лихорадки

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

честв ПГЕ, или ПГЕ₂ у них быстро развивалась лихорадка. Подавление синтеза простагландинов аспирином или парацетамолом снижает темпе­ратуру тела при лихорадке, но не изменяет нор­мальную температуру. Предполагается следую­щий механизм образования простагландинов: пирогены активируют фосфолипазу А₂, которая расщепляет фосфолипиды нейрональных мемб­ран с образованием арахидоновой кислоты; из нее при участии фермента циклоксигеназы об­разуются простагландины. ПГЕ₍ и ПГЕ₂ пони­жают в нейронах активность фермента фосфо-циэстеразы, что сопровождается повышением со­держания цАМФ и перестройкой в них обмена веществ. Это, в свою очередь, приводит к изме­нению порогов чувствительности «Холодовых» и «тепловых» нейронов к температурным влияни­ям и вызывает смещение «установочной точки» (set point) на более высокий уровень. «Устано­вочная точка» - это механизм, локализующийся в нейронах преоптической области гипоталаму­са и регулирующий пределы колебания темпе­ратуры «ядра» тела. В норме верхним пределом является температура 37°С (37,5°С в прямой киш­ке).

В результате смещения «установочной точки» под действием пирогенов повышается чувстви­тельность «холодовых» нейронов и нормальная температура «ядра» тела воспринимается как пониженная. В связи с этим в организме снижа­ются процессы теплоотдачи, а теплообразование усиливается, что ведет к избыточному накопле­нию тепла. Температура тела возрастает в зави­симости от степени смещения «установочной точки».

Имеются сведения об участии в патогенезе лихорадки холецистокинина. При инъекции хо-лецистокинина - октапептида в боковые желу­дочки мозга у экспериментальных животных раз­вивалась лихорадочная реакция, сопровождаю­щаяся констрикцией сосудов кожи.

Эндокринные железы не принимают непос­редственного участия в развитии лихорадки, но могут оказать модулирующее действие. Так, при гипертиреозе введение экзогенных пирогенов сопровождалось развитием более выраженной лихорадки, чем у животных с нормальной фун­кцией щитовидной железы; при гипотиреозе наблюдалось явление обратного порядка. Ослаб­ление лихорадочной реакции имело место у кро­ликов с аллоксановым диабетом при развитии у них асептического воспаления (С.А. Шестакова).

Аргинин-вазопрессин, АКТГ и меланоцитости-мулирующий гормон принимают участие в эн­догенном антипирезе - механизме, ограничива­ющем развитие чрезмерно выраженной лихорад­ки.

Отличие лихорадки от перегревания.Меха­низм повышения температуры тела при лихо­радке абсолютно не идентичен таковому при пе­регревании.

При лихорадке перестройка функции тепло-регулирующего центра направлена на активную задержку тепла в организме независимо от внеш­ней температуры.

При перегревании организм стремится осво­бодиться от лишнего тепла путем максимально­го напряжения процессов теплоотдачи, чему препятствует повышенная температура окружа­ющей среды. При перегревании не происходит смещения «установочной точки» теплорегулиру-ющего центра.

Лихорадоподобные состояния.Существует ряд эндогенных гипертермии, не связанных с действием пирогенов. Эти состояния обознача­ются как лихорадоподобные (ЛПС). Их разви­тие имеет место при приеме ряда лекарствен­ных препаратов, при парентеральном введении гипертонического раствора NaCl, при нарушении функции ЦНС, эндокринной патологии, при об­лучении ионизирующей радиацией, отравлении СО, змеиным ядом и ДДТ.

Лекарственные ЛПС могут развиться при ле­чении амфотерицином В, дифенином, новокаи-намидом, хинидином, циметидином, при пере­дозировке кофеина, фенамина, аминазина, эфед­рина, адреналина, норадреналина и других ле­карственных препаратов. Отмена лекарственно­го препарата сопровождается быстрой нормали­зацией температуры тела.

Лихорадоподобные состояния, связанные с изменением функции ЦНС, наблюдаются в ряде случаев при эмоциональном напряжении у ора­торов, артистов, экзаменующихся (психогенные ЛПС), а также у больных истерией, при присту­пах эпилепсии, резких болевых ощущениях (на­пример, при прохождении камня по мочеточни­ку или желчному протоку).

Некоторые формы эндокринной патологии, например тиреотоксикоз, острая недостаточность коры надпочечников, могут сопровождаться развитием ЛПС. Лихорадоподобное состояние развивается у женщин в стадию овуляции, ког­да под действием прогестерона происходит пе-

Глава 10 / ЛИХОРАДКА

ремещение «установочной точки» на более вы­сокий уровень и температура тела повышается вследствие усиления теплообразования и сниже­ния теплоотдачи.

Механизм развития ЛПС не вполне ясен. В некоторых случаях он может быть связан с воз­буждением симпатической нервной системы или с прямым действием на внутриклеточные меха­низмы теплообразования (ряд лекарств, гормо­ны щитовидной железы).

10.4. СТАДИИ ЛИХОРАДКИ

Независимо от степени выраженности лихо­радки в ней различают три стадии: 1) подъема температуры тела (st. incrementum): 2) стояния температуры на высоком уровне (st. fastigium) и 3) понижения температуры (st. decrementura).

Стадия повышения температурыхарактери­зуется превалированием теплообразования над теплоотдачей. Происходит перестройка теплоре-гуляции, подобная той, что имеет место при сни­жении температуры окружающей среды. Повы­шение теплообразования обусловлено усилени­ем окислительных процессов в клетках организ­ма, в первую очередь в мышцах. Повышается мышечный тонус, иногда он переходит в дрожа­ние (сократительный термогенез). У новорожден­ных и детей раннего возраста дрожание не на­блюдается, но в значительной степени возраста­ет несократительный термогенез за счет стиму­ляции под действием катехоламинов окислитель­ных процессов в буром жире.

Снижение теплоотдачи происходит при учас­тии симпатической нервной системы. На фоне блокады а-адренорецепторов лихорадка не воз­никает. Импульсы, поступающие из преоптичес-кой области гипоталамуса, вызывают возбужде­ние центров симпатической нервной системы. Это сопровождается спазмом поверхностных сосудов и оттоком крови в глубокое сосудистое русло. Как следствие этого, снижается теплоотдача по­средством конвекции, теплопроведения и излу­чения; кроме того, в связи с недостатком крово­снабжения угнетается функция потовых желез. Кожа становится бледной и сухой. Конечности холодные. Происходит раздражение терморецеп­торов кожи, что сопровождается дополнитель­ным рефлекторным возбуждением «Холодовых» нейронов в преоптической области и центров сим­патической нервной системы в заднем гипота­ламусе. При быстром повышении температуры

тела возникает озноб и больной стремится умень­шить теплоотдачу с помощью дополнительной одежды и перемещения в теплое место.

Существует несколько вариантов изменения теплорегуляции в первую стадию лихорадки: 1) происходит существенно выраженное повыше­ние теплопродукции и снижение теплоотдачи; 2) нарастают как теплопродукция, так и тепло­отдача, но первый процесс превалирует над вто­рым; 3) преимущественно снижается теплоотда­ча, тогда как теплопродукция повышается в сла­бой степени. Чаще всего нарастание температу­ры тела обусловлено в большей степени сниже­нием теплоотдачи, чем повышением теплообра­зования. Достаточно привести такие данные [Ли­хачев А.А., Авроров П.П., 1902]: при физичес­кой работе теплообразование может увеличить­ся на 300-400% против нормы, но существенно­го повышения температуры тела не происходит вследствие адекватного нарастания теплоотдачи. При развитии лихорадки повышение темпера­туры тела происходит при усилении теплообра­зования всего лишь на 20-30% , реже на 40-50% .

Температура тела увеличивается до тех пор, пока не достигнет уровня, на который перемес­тилась «установочная точка». Максимальный подъем ректальной температуры, которая наи­более точно отражает температуру «ядра» тела, почти никогда не превышает 42,2 °С и только в редких случаях достигает 41,1 °С. Установлено, что ограничение чрезмерной выраженности по­вышения температуры тела при лихорадке объяс­няется функционированием особого механизма, называемого эндогенным антипирезом. Вэтом процессе принимает участие аргинин-вазопрес-син. В условиях эксперимента лихорадочные состояния возможно ослабить воздействием ар-гинина-вазопрессина на область вентральной перегородки мозга (структура, расположенная ростральнее гипоталамуса). Электрическая сти­муляция паравентрикулярных ядер, где образу­ется аргинин-вазопрессин, снижала проявления лихорадочной реакции у экспериментальных животных после парентерального введения им экзогенного пирогена. Обнаружено также, что развитие лихорадки сопровождается выбросом аргинина-вазопрессина в спинномозговую жид­кость и область вентральной перегородки мозга. Установлено, что ИЛ-1(3 не только выполняет роль вторичного пирогена, но и участвует в эн­догенном антипирезе, способствуя высвобожде­нию аргинина-вазопрессина из паравентрикуляр-

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ных ядер гипоталамуса [Wilkinson M. et al., 1994].

Кроме аргинина-вазопрессина, в ограничении лихорадки участвуют АКТГ и меланоцитостиму-лирующий гормон.

Подъем температуры в первую стадию лихо­радки при одних заболеваниях происходит быс­тро, в течение нескольких часов (например, при гриппе), тогда как в других случаях проходит несколько дней, пока температура достигнет наивысшего уровня (например, при брюшном тифе). В основном это зависит от причины, выз­вавшей развитие лихорадки.

Стадия высокого стояния температуры.К началу этой стадии температура тела уже дости­гает наивысшего уровня, соответствующего сме­щению «установочной точки». Дальнейшего по­вышения ее не происходит вследствие того, что устанавливается равновесие между процессами теплообразования и теплоотдачи. Однако же это равновесие осуществляется на более высоком уровне, чем в норме. Дальнейшему подъему тем­пературы препятствует соответствующее усиле­ние теплоотдачи, «сброс» лишнего тепла. Это про­исходит за счет расширения сосудов кожи, она становится гиперемированной и горячей. Озноб и дрожь исчезают. Учащается дыхание. Вместе с тем в этой стадии, так же как и в предыдущей, наблюдаются суточные колебания температуры тела в соответствии с циркадным ритмом, т.е., как правило, вечерняя температура превышает утреннюю. При лихорадке сохраняются адаптив­ные реакции на изменения внешней температу­ры; они выражаются в том, что как при ее по­вышении, так и при понижении организм стре­мится удержать температуру «ядра» тела на уров­не, соответствующем положению «установочной точки». Таким образом, температурный контроль остается эффективным, но осуществляется на более высоком, чем в норме, уровне.

Стадия снижения температуры.Переход в эту стадию обусловлен уменьшением или пре­кращением образования в организме вторичных пирогенов. Их действие на нейроны теплорегу-лирующего центра ослабевает, «установочная точка» возвращается к нормальному уровню, и повышенная температура «ядра» тела начинает восприниматься как чрезмерная. Это является стимулом для снижения теплообразования и уси­ления теплоотдачи. Происходит расширение по­верхностных сосудов и увеличение потоотделе­ния. Теплообразование возвращается к норме,

Глава 10 / ЛИХОРАДКА

иногда может быть несколько ниже или выше нормы, но в любом случае имеет место превали­рование теплоотдачи над теплообразованием.

Существует два варианта снижения темпера­туры тела - критическоеи литическое.В пер­вом случае снижение происходит быстро, в те­чение нескольких часов, вследствие резкого рас­ширения поверхностных сосудов и обильного потоотделения, что может сопровождаться паде­нием кровяного давления вплоть до развития коллапса. При литическом варианте снижение температуры тела происходит медленно, на про­тяжении нескольких дней, что представляет меньшую опасность для больного.

10.5. ВИДЫ ЛИХОРАДКИ

Лихорадку можно подразделять в зависимос­ти от продолжительности, степени подъема тем­пературы тела и особенностей ее колебаний на протяжении суток.

В зависимости от продолжительностилихо­радка может быть эфемерной (1-3 дня), острой (до 15 дней), под острой (до 1,5 мес) и хроничес­кой (более 1,5 мес).

По степени подъематемпературы различа­ют лихорадку субфебрильную (37,1-37,9°С), уме­ренную (38-39,5°С), высокую (39,6-40,9"С) и ги-перпиретическую (41 "С и выше). Последний вид лихорадки наблюдается, в частности, при столб­няке и менингите.

В зависимости от размера суточных коле­баний температурыво вторую стадию лихорад­ки ее подразделяют на постоянную, послабляю­щую, перемежающуюся, изнуряющую и атипич­ную. Следует отметить, что в большинстве слу­чаев при развитии лихорадки сохраняется нор­мальный циркадный ритм колебаний темпера­туры, т.е. вечером она выше, чем утром (рис. 68).

Постоянная лихорадка(febris continua) ха­рактеризуется высоким подъемом температуры с суточными колебаниями не выше ГС (крупоз­ная пневмония, сыпной тиф идр.).

Послабляющая лихорадка(f. remittens) - при ней суточные колебания температуры превыша­ют 1 °С, но снижение ее до нормы не происхо­дит; такой вид лихорадки наблюдается при боль­шинстве вирусных и многих бактериальных ин­фекциях (экссудативный плеврит, туберкулез и

др.)-

Перемежающаяся лихорадка(f. intermittens)

характеризуется большими колебаниями суточ­ной температуры с падением ее по утрам до нормы или ниже (гнойная инфекция, туберку­лез, некоторые разновидности малярии, ревма­тоидный артрит, лимфомы и др.).

Изнуряющая лихорадка(f. hectica) - суточ­ные колебания температуры достигают 3-4°С; наблюдается при гнойных процессах, сепсисе, туберкулезе и других заболеваниях.

Возвратная лихорадка(f. recurrens) харак­теризуется чередованием лихорадочных и без­лихорадочных периодов, длительность которых колеблется от одних до нескольких суток (воз­вратный тиф, лимфогранулематоз, малярия иДР-).

Атипичная лихорадка(f. athypica) отлича­ется совершенно незакономерными колебания­ми температуры, причем максимальный подъем ее происходит утром (некоторые формы тубер­кулеза, сепсис и др.).

Ранее считалось, что характерные особеннос­ти температурной кривой имеют важное диаг­ностическое и прогностическое значение. Одна­ко в настоящее время данный показатель уже не является надежным критерием в этом плане, так как естественный ход развития лихорадки и суточных колебаний температуры тела неред­ко искажается под действием лечения (П.Н. Ве-селкин). Кроме того, на развитие лихорадки ока­зывает влияние иммунологическая и возрастная

Рис. 68. Типы температурных кривых при лихорадке (по А.Д. Адо)

Часть II. ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

реактивность. У стариков, детей раннего возрас­та и истощенных людей инфекционные болезни могут протекать со слабым развитием лихорад­ки или при ее отсутствии; последнее может иметь плохое прогностическое значение.