Антипсихотические, или нейролептические, препараты

Антипсихотические препараты успокаивают человека, притупляют остроту эмо­циональных переживаний, ослабляют агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, провоцируют возникновение безразличия к окружающим обстоятельствам и безынициативность. Их уникальной особенностью является способность не влиять на высшие интеллектуальные функции, и в то же самое время они специфично купируют возбужденное состояние и странности в поведении и мышлении у психо­тических больных. К сожалению, однако, ни одно из доступных в настоящее время антипсихотических средств даже не приближается к идеальным лекарственным пре­паратам. В конечном итоге все эти средства обладают достаточно выраженным антихолинергическим побочным действием и вызывают самые разнообразные дисто­нии и экстрапирамидные расстройства. Заслуживает внимания также тот факт, что эти препараты вызывают отдаленные во времени дискинезии (см. гл. 15), что способствует возникновению существенных двигательных расстройств, часто необра­тимых. Несмотря на все это, антипсихотические препараты, впервые использованные при шизофрении, существенно уменьшили число больных шизофренией, нуждаю­щихся в госпитализации в течение очень длительных сроков. Благодаря применению антипсихотических препаратов многие больные шизофренией могут длительно жить в обществе, не нуждаясь в стационарном лечении.

Механизм действия антипсихотических препаратов. За очень небольшими ис­ключениями, антипсихотические средства влияют на систему допаминергических нейротрансмиттеров мозга. Антагонистическое влияние антипсихотических препара­тов на нейротрансмиттерный допамин в базальных ганглиях и в лимбической части переднего мозга довольно специфично. Постулат, что основной характеристикой нейролептиков является их способность блокировать допаминергическую нейротрансмиссию, лег в основу положения, что патологические отклонения в ЦНС-допаминергических нейротрансмиттерных системах представляют собой основной патофи­зиологический механизм в этиологии шизофрении. Хотя специфические аспекты церебральных механизмов, посредством которых антипсихотические препараты ока­зывают влияние на больных с психотическими нарушениями, как будто бы и были установлены, однако полного и детального понимания влияния на человека указанных средств еще нет.

Показания к применению антипсихотических препаратов. В связи с наличием риска отдаленных дискинетических расстройств (а риск этот достаточно велик) нейролептики следует применять лишь в случае крайней необходимости и лишь тогда, когда они являются препаратами выбора. Это прежде всего шизофренические расстройства (см. гл. 362), острые маниакальные состояния (см. гл. 360) и состояния депрессии, сопровождающиеся возбуждением и психозом (нейролептики в сочетании с антидепрессантами). Они применяются также при болезни Туретта и при болезни Гентингтона. Так что спектр ментальных расстройств, при которых необходимо использовать антипсихотические средства, довольно узок, однако на вышеназванные заболевания, если их рассматривать с точки зрения числа больных, приходится значительное большинство лиц с серьезной и хронической ментальной патологией.

Клиническое использование антипсихотических препаратов. Наиболее часто используемые антипсихотические препараты из различных химических классов со­единений приведены в табл. 364-6. Прототипным и стандартным антипсихотическим средством, с которым сравниваются все остальные, является аминазин. Эквивалентные дозы всех других антипсихотических препаратов рассчитываются по отношению к эффективности 100 мг аминазина. Например, 5 мг трифтазина или 2 мг галоперидола эквивалентны по силе действия 100 мг аминазина. С учетом вышесказанного больному с острыми психотическими расстройствами требуется в первые 24—36 ч лечения 500—800 мг аминазина перорально. При последующем наблюдении за состоянием острого возбуждения пероральную дозу антипсихотического препарата в течение последующей недели увеличивают эквивалентно аминазину до 600—1500 мг в день; при этом суточную дозу делят на соответствующие разовые. Как правило, для достижения отчетливого терапевтического эффекта нет необходимости превышать дневную дозу антипсихотического препарата, эквивалентную 1500 мг аминазина, хотя в отдельных случаях, конечно, эту дозу все же можно увеличить в два или даже три раза. Как известно, шизофрения — это хроническое заболевание, так что для предупреждения обострений больные должны принимать антипсихотические препараты в течение длительного времени. Около 60% обострений шизофрении возникает в первые 6 мес после прекращения лечения.

Поддерживающие дозы антипсихотических препаратов должны быть оптималь­но-минимальными, такими, чтобы «удерживать» больных без симптомов шизофрении. Для того чтобы купировать острофазные проявления психоза, обычно требуется примерно 20% от пиковой дозы. Врачу бывает довольно трудно достигнуть адекватных взаимоотношений с больными шизофренией, поэтому целесообразно использовать длительно действующие препараты парентерально, например флуфеназина энантат или деканоат (Decanoat), которые вводят инъекционно 1 раз в 1—2 нед. Одно время рекомендовали периодически делать перерывы в приеме лекарственных средств, однако данный режим лечения не устраняет такого осложнения, как поздняя дис­кинезия, и не имеет каких-либо еще преимуществ, поэтому в настоящее время используется достаточно редко.

Таблица 364-6. Некоторые наиболее часто употребляемые антипсихотические средства

¹ Внутримышечные инъекции, длительно действующий препарат, применяется один раз в 1—3 нед.

Побочные действия и взаимодействия с другими лекарственными препаратами.В начале лечения больные обычно становятся очень вялыми, сонливыми, безразлич­ными к окружающему, но через несколько дней у них развивается толерантность к этому побочному действию. Все антипсихотические препараты обладают антихолинергическим эффектом, что может вызывать сухость во рту, циклоплегию (паралич аккомодации), ортостатическую гипотензию, запоры и задержку мочи. Возможны также обструктивная (холестатическая) желтуха, пигментация сетчатки, помутнение хрусталика, пигментация кожи и повышенная фоточувствительность, импотенция у мужчин. Но самыми неприятными являются нарушения со стороны экстрапирамидной системы. В первые пять дней лечения у больных могут появиться острые дистонические мышечные реакции, но чаще всего возникает экстрапирамидный паркинсоноподобный синдром. Как мышечные дистонии, так и паркинсонизм с успехом могут быть купированы антипаркинсоническими средствами [бензтропин-мезилат (Benztropine mesylate) по 1—2 мг 2—3 раза в день; тригексифенидил (Trihexyphenidil) по 2—5 мг 2—3 раза в день и т. д.]. Другим достаточно распространенным побочным эффектом является акатизия — двигательное беспокойство, неусидчивость больного с постоянным стремлением к движениям. Нередко акатизия принимается за психотическое воз­буждение, в связи с чем дозу антипсихотических препаратов еще более увеличивают, что естественно, еще более усугубляет состояние больного. Акатизию можно ослабить с помощью антипаркинсонических средств, но, конечно же, прежде всего при этом следует уменьшить дозу антипсихотического препарата. Следует отметить, что не­обходимость продолжать антипаркинсоническое лечение более 3 первых месяцев поддерживающей антипсихотической терапии возникает редко. Наиболее серьезным осложнением применения антипсихотических препаратов является так называемая поздняя дискинезия. Она может встретиться при применении любого нейро­лептика. Проявления поздней дискинезии существенно ухудшили коэффициент риск/польза антипсихотических средств в сторону увеличения риска, поэтому на­званные препараты должны быть резервированы только для тех случаев, при которых они являются препаратами выбора. Обычно симптомы поздней дискинезии («тардивная» дискинезия) появляются поздно и включают повторные непроизвольные движения губ, языка, (причмокивание губами, толчкообразные движения языком и т. д.), конечностей и даже туловища. Наибольший риск развития этого осложнения у лиц пожилого возраста с предшествующим заболеванием ЦНС. Другие факторы риска, к сожалению, не установлены. И более того, к настоящему времени не разработаны ни методы профилактики этого заболевания, ни методы лечения больных. Нерезко или умеренно выраженная «гардинная» дискинезия обнаруживается у 10— 20% больных шизофренией, длительно находящихся на лечении в психиатрических стационарах. Редким осложнением при лечении нейролептиками является злока­чественный нейролептический синдром, он рассматривается в гл. 8.

Новые антипсихотические препараты. Новые антипсихотические препараты, синтезированные в последние годы, не отличаются от прежних по эффективности, но обладают менее выраженными побочными действиями. Такими новыми и перс­пективными препаратами, в частности, являются азалептин (клозапин) и сульпирид, но их редко можно достать в США. Каждый из них имеет специфическую химическую структуру, отличную от других нейролептиков. Это может предвещать развитие новых классов соединений, обладающих большей антипсихотической ак­тивностью и большей безопасностью для больного.