Анксиолитические, или антистраховые, средства

Появление бензодиазепинов явилось большим достижением в фармакологической коррекции состояния тревоги. Они заменили барбитураты в качестве седативно-снот­ворных препаратов.

В отличие от барбитуратов бензодиазепины не вызывают полного угнетения ЦНС и, будучи даны даже в больших дозах, редко вызывают летальное угнетение дыхания или вазомоторный коллапс. Истинное привыкание к бензодиазепиновым препаратам встречается очень редко. Кроме того, некоторые бензодиазепины обладают противо­судорожным и мышечно-релаксирующим действием.

Механизмы действия. Имеется все больше доказательств в пользу того. что гамма-аминобутировая кислота (ГАБЮ — ингибирующий аминокислотный нейро­трансмиттер, может играть главную роль в мозговых механизмах состояния тревоги. Бензодиазепины избирательно, но косвенно, усиливают ГАБК-нейротрансмиссию, вероятно, путем повышения чувствительности нейрональных рецепторов к ГАБК. Сообщалось о тесном взаимодействии между рецепторами, связывающими бензоди­азепины и ГАБК, при участии также и нейрональных хлоридных ионофорных каналов. Несмотря на вышесказанное, специфические механизмы клиничекого воз­действия бензодиазепинов остаются не совсем ясными.

Показания к применению анксиолитиков. Анксиолитики наиболее эффективны при коррекции относительно кратковременных реактивных состояний, сопровожда­ющихся душевным напряжением и тревогой; при состояниях генерализованной тре­воги они являются препаратами выбора (см. гл. 361). Применение бензодиазепиновых анксиолитиков показано при синдроме паники; правда, в этом случае их нельзя считать препаратами выбора, хотя альпразолам в больших дозах (4—10 мг) может купировать и приступы панического состояния. Препаратами выбора при панических расстройствах скорее служат трициклические соединения и ингибиторы МАО, т. е. антидепрессанты (см. гл. 361). Определенную роль анксиолитики могут играть при коррекции начальных проявлений синдрома паники, которые всегда по сути являются состоянием тревоги. Порой при лечении больных с паническими расстройствами возникает необходимость одновременно применить как ТЦС, так и бензодиазепины. Анксиолитики целесообразно использовать при купировании симптомов страха и тревоги, которые, как правило, сопровождают фобические расстройства.

Клиническое использование анксиолитических препаратов. С практической точки зрения на основеих использования бензодиазепины делятся на первичные анксиолитики и седативно-снотворные препараты. Наиболее часто назначаемые пре­параты этой группы приведены в табл. 364-5. Фармакокинетические особенности многих бензодиазепинов заключаются в том. что их период полураспада довольно длительный, а это замедляет элиминацию препарата из организма, метаболиты же исходных фармакохимических веществ также обладают фармакологической актив­ностью (см. табл. 364-5). Так, сибазон (диазепам) превращается в активный мета­болит — дезметилдиазепам (нордиазепам), который в свою очередь может быть гидролизован, превращаясь в нозепам — также потенциальный бензодиазепин.

Такой характер метаболизации бензодиазепинов способствует удлинению периода полураспада этих препаратов почти в 3 раза. Например, снотворный препарат флуразепам в организме человека превращается в свой активный метаболит N-1-дезалкилфлуразепам, период полураспада которого превышает 48 ч. Таким образом. если изо дня в день принимать указанный препарат в обычных терапевтических суточных дозах в течение более 1—2 нед, то начинается аккумуляция в организме активных его метаболитов. Метаболиты празепама аналогичны таковым диазепама; его период полураспада такой же. как и у диазепама. Более короткий период полураспада у нозепама и лоразепама, так как оба они подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой, так что их метаболиты не обладают фармакологической активностью, в чем и состоит преимущество этих средств. Таким же преимуществом обладают на сегодняшний день и другие бензодиазепины — темазепам. триазолам и альпразолам.

Таблица 364-5. Наиболее часто используемые бензодиазепины

¹Назначают 1—2 раза в день. ²Назначают 3—4 раза в день.

³Назначают 1 раз в день или перед сном. ⁴ Наличие длительно действующих активных метаболитов.

Диазепам обладает наиболее выраженным анксиолитическим действием и служит тем стандартом, с которым сравниваются другие анксиолитики. Новые, недавно появившиеся бензодиазепины по силе действия примерно равны диазепаму, но ли­шены некоторых нежелательных побочных действий. Следует подчеркнуть, что у лоразепама (нозепама) и альпразолама нет активных метаболитов, а их кумулятивный эффект при приеме дневных седативных доз менее выражен.

Обычный курс лечения бензодиазепинами составляет 4 нед или меньше; сначала препарат принимают постоянно в течение 7—10 дней, затем следует сделать 2—3-дневный перерыв, после чего режим приема препарата повторяют. Такой режим лечения позволяет избежать развития толерантности к их анксиолитическому эф­фекту. Бензодиазепины более короткого действия (лоразепам, альпразолам и др.) рекомендуют принимать 3—4 раза в день, а более продолжительного действия (диазепам и др.) — 1—2 раза в день. Нередко диазепам назначают однократно на ночь, так как он улучшает сон и уменьшает состояние тревожности в последующий день. Назначая больному анксиолитические бензодиазепины, врач должен предуп­редить его о возможности привыкания к препарату при хроническом применении. Ранним признаком такого привыкания служит появление толерантности к препарату: для достижения терапевтического эффекта больной начинает неуклонно увеличивать дозы препарата. Поскольку бензодиазепины вызывают некоторую эйфорию и ощу­щение благополучия, то больные, принимающие бензодиазепины, естественно, хотят сохранить это ощущение, в связи с чем пытаются увеличивать дозу препарата. С другой стороны, клинические наблюдения показывают, что врачи, напуганные этой «привыкаемостью», нередко назначают бензодиазепины в заниженных дозах из-за перестраховки. Однако если при лечении бензодиазепинами делать 2—3-дневные перерывы и не увеличивать дозу препаратов, то проблема привыкаемости к ним может быть сведена к минимуму.

Следует отметить также, что бензодиазепины можно назначать «тревожным» больным с целью мышечной релаксации, а также при синдроме алкогольной абс­тиненции. Сам бензодиазепин очень эффективен при лечении упорных случаев судорожных припадков. Нозепам же является препаратом выбора как анксиолитик для пожилых людей, так как при его приеме в организме не накапливаются активные метаболиты.

Самым существенным побочным эффектом бензодиазепинов при их длительном применении является синдром отмены. Однако при правильном и разумном приме­нении риск физиологической зависимости от этих препаратов очень невелик, но все же симптомы синдрома отмены данных препаратов в какой-то мере способствуют привыканию к бензодиазепинам. Примерно у 50—40% лиц, хронически принима­ющих эти препараты, при их отмене все же возникают нерезко выраженные симптомы синдрома отмены: боли в мышцах, некоторая возбужденность, беспокойство, бессон­ница и раздражительно-тревожное (дисфорическое) состояние. У некоторых же больных могут иметь место и более серьезные проявления со стороны ЦНС, такие как спутанность сознания, бред и реже большие эпилептические припадки. Иногда у лиц с тревожным состоянием при резкой отмене бензодиазепинов, особенно ко­роткого действия, отмечается «рикошетная» повышенная тревожность; при исполь­зовании же препаратов длительного действия, образующих активные метаболиты, это встречается значительно реже. Риск возникновения синдрома отмены значительно возрастает (более 90%) у больных, находящихся на лечении бензодиазепинами в течение года и более. Симптомы синдрома отмены при этом появляются уже в первые 24—48 ч после прекращения приема препарата короткого действия и через 4—6 дней при употреблении бензодиазепинов длительного действия (диазепам, хлозелид). Если бензодиазепины применялись строго в соответствии с на­значением врача (доза, режим) и отменялись постепенно (в течение 3—4 нед), то синдром отмены может быть сведен к минимуму. Хотя истинный потенциал привыкания к этим препаратам весьма незначителен, все же больные должны принимать их не долее назначенного врачом времени.

Часто возникают и такие незначительные побочные действия, как вялость в течение дневного времени, некоторая замедленность восприятия окружающего, не­уклюжесть движений, а при приеме некоторых препаратов (например, лоразепам) — характерные нарушения памяти. Значительно реже наблюдается парадоксальная эмоциональная неуравновешенность, поначалу принимаемая за агрессивно-импуль­сивное поведение. В отличие от барбитуратов бензодиазепины существенно не влияют на печеночные микросомальные энзимы и, следовательно, не нарушают метаболизма других лекарственных препаратов в печени. Что касается взаимодействия бензоди­азепинов с другими лекарственными препаратами, то следует отметить их добавочный, аддитивный эффект при использовании препаратов, угнетающих ЦНС. Перекрестная толерантность по отношению к этанолу сделала бензодиазепины идеальным препа­ратом для лечения алкогольного синдрома отмены. Больные должны быть предуп­реждены, что этанол потенцируется бензодиазепинами, так что этой комбинации следует всегда избегать.

Анксиолитические препараты нового поколения. Было установлено, что неко­торые -адреноблокаторы, например анаприлин (пропранолол), могут смягчать пе­риферические физиологические (патофизиологические) проявления синдрома трево­ги. Поэтому предположили, что эти препараты смогут быть лучшими анксиолитическими средствами, не обладающими седативным эффектом, как бензодиазепины, однако это не подтвердилось в контролируемых клинических исследованиях. Хотя пропранолол и смягчает соматические проявления тревожного состояния (например, сердцебиение, тремор), он все же мало влияет на психологический компонент со­стояния тревоги (например, на чувство нарастающего страха). Несмотря на то что предпринимались попытки назначать пропранолол в достаточно больших дозах (40— 320 мг 4 раза в день) для уменьшения чувства страха перед устным выступлением или перед сольным выступлением музыкантов, он не зарекомендовал себя в качестве эффективного анксиолитика. Вполне возможно, что дополнительные исследования в этом направлении других периферически блокирующих агентов окажутся более эффективными. Новым классом анксиолитических препаратов оказались азаспиродеканедионы. Одним из первых препаратов этой группы, исследованных в клинике, был буспирон (Buspirone). По химической структуре он существенно отличается от других анксиолитиков и даже от других психотропных средств. Не являясь антиконвульсантами, они не взаимодействуют с гипотетическими бензодиазепиновыми рецепторами, не обладают перекрестной толерантностью к другим препаратам, уг­нетающим ЦНС, по отношению к ним пока не был описан абстинентный синдром. В некоторых контролированных (статистически достоверных) клинических испыта­ниях буспирона была доказана его анксиолитическая эффективность с относительно нерезко выраженным седативным эффектом и угнетением психомоторной возбуди­мости. К настоящему времени препарат не может считаться достаточно изученным, так что еще не уточнены его эффективность и возможные побочные действия. При генерализованных тревожных состояниях при синдроме паники и фобических со­стояниях оказались эффективными в качестве анксиолитиков также и трицикли­ческие антидепрессанты, не уступающие по силе действия бензо­диазепинам. Вполне вероятно, что дальнейшие исследования докажут большую роль ТЦС в лечении всего спектра тревожно-мнительных состояний.