Синдром ХХ-мужчины

Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20 000 — 1:24 000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в пси­хосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого син­дрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2 см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов до­стигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдро­мом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.

Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом: 1) транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому; 2) мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы; 3) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регулятор­ный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяс­нить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу син­дрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.

Дисгенезия гонад (синдром Тернера)

Клинические проявления. Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать: 1) от смешанной дисгенезии го­над, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой — гонадальный тяж; 2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аме­нореей; 3) синдрома Нунан — аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады.

Частота дисгенезии гонад— 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад— самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают по­лового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гени­талии представлены инфантильными маточными трубами и маткой; в широких связках с обеих сторон присутствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторно по­являются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускорен­ной атрезии (см. гл. 331). К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток; в них присутствует фиброзная ткань, не­отличимая от нормальной стромы яичников.

Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соедини­тельную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатичес­кого отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кож­ных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными соска­ми и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с малень­кой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рог и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10—20%—коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150 см. Сопутствующие нарушения вклю­чают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию ногтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные наруше­ния. Около 20% больных страдают гипотиреозом.

Патофизиология. Примерно у 50% больных обнаруживают кариотип 45. X, у 25% — мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ/45, X). а у остальных — структурные па-рушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него (см. гл. 60). Вариант 45, Х обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенсза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы (см. рис. 332-2). Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаициз­мом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тя­жести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, присут­ствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно — аномальной Y-хромосо­мы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад (см. гл. 60).

Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. По­ловой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин — продукт инактивации одной из двух Х-хромосом; женщин с хромосомным набором, 45,X, подобно нормальным мужчинам, от­носили к группе хроматинотрицательных. Однако хроматннотрицательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотипом 45,Х и с наиболее выражен­ным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y-хромосомы и высоким риском возникновения зло­качественных опухолей в гонадальных тяжах необходим анализ кариотипа.

В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышен­ное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9—10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание ЛГ в сыворотке также повы­шено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2%> больных с вариантом 45.Х и у 12% больных с мозаициэмом в яичниках сохраняется достаточное чис­ло фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лип с минимальны­ми повреждениями иногда возможна беременность. Однако продолжительность детород­ного периода у таких больных невелика.

Лечение. В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную те­рапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влага­лища, матки и маточных труб (см. гл. 331). В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но окончательный рост боль­ных редко достигает ожидаемого (см. гл. 331). Лечение гормоном роста не приносит успеха. У больных с вариантом 45, Х опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y-хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует уда­лять в любом случае при наличии признаков вирилизации пли при обнаружении линии клеток, содержащих Y-хромосому.