Зрелый яичник

Морфология. Анатомическое строение и функция яичника у взрослых женщин схема­тически показаны на рис. 331-2. Под влиянием гонадотропинов активируется группа пер­вичных фолликулов, и на 6—8-й день менструального цикла один из них становится зре­лым, или «доминантным», т. е. в нем ускоряется рост клеток гранулезы и увеличивается заполненная жидкостью полость. Остальные активированные фолликулы начинают деге­нерировать, что напоминает процесс атрезии, которому подвергаются другие фолликулы во время эмбриогенеза. Непосредственно перед овуляцией в яйцеклетке доминантного фолликула возобновляется мейоз, и первое мейотическое деление завершается формирова­нием первого полярного тела. В результате накопления жидкости в фолликуле его полость быстро увеличивается и достигает размера 10—15 мм, поверхность становится тоньше, и образуется коническое выпячивание. Примерно через 16—23 ч после того, как уровень ЛГ достигает максимума, или через 24—36 ч после начала выброса ЛГ происходит овуляция из доминантного фолликула. Его стенка в области выпячивания разрывается, и яйцеклет­ка вместе с окружающими клетками гранулезы, называемыми клетками кумулюса, вытал­кивается. Разрыв объясняют действием гидролизующих ферментов на поверхность фолли­кула, возможно, с участием простагландинов. После оплодотворения яйцеклетки сперма­тозоидом начинается второе мейотическое деление, а затем образуется второе полярное тело. В проовулировавшем фолликуле начинает формироваться желтое тело; сохранивши­еся клетки гранулезы и теки увеличиваются в размерах и накапливают липиды и желтый пигмент лютеин, становясь тем самым «лютеинизированными». Базальная мембрана, от­деляющая клетки гранулезы от стромы и кровеносных сосудов, распадается, и капилля­ры, фибробласты и лимфатические протоки из теки внедряются в слой клеток гранулезы и достигают центральной полости, заполняя ее кровью. Через 14±2 дня (активная жизнь желтого тела) начинаются регрессия сосудов и атрофия желтого тела, завершающаяся его замещением фиброзным рубцом, т. е. образованием белого тела. Факторы, определяющие время существования желтого тела, неизвестны. Однако, если возникает беременность, желтое тело сохраняется под влиянием плацентарных или хориогонических гонадотропи­нов и вырабатывает прогестерон, который поддерживает беременность на ранних ее ста­диях.

Рис. 331 -2. Изменения в зрелом яичнике в течение полного 28-дневного цикла.

Образование гормонов. Стероидные гормоны. Как и другие стероидные гор­моны, стероиды яичников образуются из холестерина (рис. 331-3). В яичниках холестерин может синтезироваться и de novo из двууглеродных предшественников; другим его источ­ником служат липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) крови. В обоих случаях он слу­жит субстратом образования стероидных гормонов (рис. 331 -4). Считается, что практичес­ки все клетки яичника обладают полным набором ферментов, необходимых для превра­щения холестерина в эстрадиол (см. рис. 331-3). Однако в яичнике клетки разных типов содержат неодинаковое количество этих ферментов, и поэтому в отдельных участках орга­на преимущественно вырабатываются те или иные стероиды. Например, желтое тело в ос­новном вырабатывает прогестерон и 17-гидроксипрогестерон, а клетки теки и стромы пре

Рис. 331-3. Основной путь биосинтеза стероидных гормонов в яичниках.

Хотя любая клетка яичника содержит, вероятно, полный набор ферментов, требующихся для образо­вания'эстрадиола из холестерина, количество отдельных ферментов и соответственно главные синте­зируемые гормоны в клетках разного типа оказываются неодинаковыми. Основные наборы фермен­тов в клетках желтого тела, стромы и гранулезы ограничены скобками. В результате эти клетки выра­батывают преимущественно прогестерон и 17-ОН-прогестерон, андрогены и эстрогены соответствен­но. Важнейшие точки влияния ЛГ и ФСГ на процессы биосинтеза показаны горизонтальными стрелка­ми.

вращают холестерин в андрогены — андростендион и тестостерон. Клетки гранулезы осо­бенно активны в превращении андрогенов в эстрогены, и в качестве субстратов этого про­цесса используют андрогены, синтезируемые не только в них самих, но и в соседних клет­ках теки.

На рис. 331-3 и 331-4 показаны и основные точки действия ЛГ и ФСГ. Например, ЛГ регулирует главным образом первый этап биосинтеза стероидных гормонов, а именно превращение холестерина в прегненолон, а также участвует в индукции ферментов, ката­лизирующих последующие стадии этого процесса. ФСГ же регулирует конечный этап, т. е. ароматизацию андрогенов в эстрогены. Таким образом, ЛГ и без ФСГ способен усили­вать поток субстратов и образование андрогенов и/или прогестерона, а ФСГ без ЛГ неэф­фективен, так как снижается количество субстратов для ароматизации.

Эстрогены. Природные эстрогены — это 18-углеродные стероиды, характеризу­ющиеся ароматическим кольцом А, фенольной гидроксильной группой в положении С-3 и либо гидроксильной (эстрадиол), либо кетоновой (эстрон) группой в положении С-17 (см. рис. 331-3). (Нумерацию атомов в кольцах стероидов см. на рис. 330-1.) Основным эстрогеном, секретируемым яичниками и наиболее активным из природных эстрогенов, является эстрадиол. Яичники секретируют и эстрон, но в основном он образуется вне железы в про­цессе превращения андростендиона в периферических тканях. В моче из эстрогенов в на­ибольшем количестве присутствует эстриол (16-гидроксиэстрадиол). Он образуется путем 16- гидроксилирования эстрона и эстрадиола. Гидроксилирование эстрогенов в положе­нии С-2 или С-4 приводит к образованию катехол-эстрогенов, которые могут действовать как внутриклеточные медиаторы определенных эффектов эстрогенов. Эстрогены способ­ствуют формированию вторичных половых признаков у женщин и вызывают рост матки, утолщение слизистой оболочки влагалища, разжижение слизи шейки матки и развитие протоков в молочных железах. Механизм действия эстрогенов в тканях-мишенях сходен с

Рис 331 -4. Клеточные взаимодействия в яичнике в течение фолликулярной (вверху) и люте­иновой (внизу) фазы.

Обозначения: ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ—лютеинизирующий гормон. (По В. R. Сагг, идр., 1982.)

таковыми других стероидных гормонов и предполагает связывание со специфическим ре­цепторным белком цитозоля, последующее изменение конформации рецептора в трансло­кацию гормонрецепторного комплекса в ядро, где он присоединяется к ДНК и запускает транскрипцию информационных РНК. Последние в свою очередь обусловливают увели­чение синтеза белка в цитоплазме клеток (см. гл. 320).

Прогестерон. Прогестерон — 21 -углеродный стероид (см. рис. 331 -3) — основ­ной гормон, секретируемый желтым телом; способствует сохранению беременности. Он индуцирует секреторную активность эндометрия подготовленной эстрогенами матки, обес­печивая тем самым возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогесте­рон вызывает в эндометрии и децидуальную реакцию. Кроме того, он вызывает сокраще­ние матки, увеличение вязкости слизи шейки матки, развитие железистой ткани молочных желез и повышение базальной температуры тела (термогенный эффект).

Андрогены. В яичниках, главным образом в клетках стромы и теки, синтезиру­ются различные 19-углеродные стероиды, включая дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Основным 19-углеродным стероидом является андростендион (см. рис. 330-3). Некоторое количество его секретируется в плазму, а осталь­ное превращается в эстрогены в клетках гранулезы или в тестостерон в интерстициальной ткани. Превращение андростендиона в тестостерон и эстрогены может происходить и на периферии. Истинными андрогенами, способными взаимодействовать с соответствующи­ми рецепторами и обусловливать тем самым признаки вирилизации у женщин, являются только тестостерон и дигидротестостерон (см. гл. 46 и 330).

Другие гормоны. Роль других гормонов, синтезируемых яичниками, в физио­логии человека остается неясной.

Релаксин _ полипептидный гормон, вырабатываемый у человека желтым телом и отпадающей оболочкой матки, вызывает у животных размягчение шейки матки и разрых­ление лонного сочленения, подготавливая организм к родам. Фолликулярный иигибин, или фолликулостатин (эквивалент тестикулярного ингибина), секрети­руется фолликулами и, по-видимому, регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизар­ным комплексом. Регуляторный белок фолликулов (РБФ) из фолликуляр­ной жидкости человека тормозит секрецию и рост клеток гранулезы. Гонадокринины — пептиды, выделенные из фолликулярной жидкости крысы, стимулируют секрецию гипофизом ФСГ и ЛГ как in vitro, так и in vivo. Кроме того, в гонадах представителей обоих полов присутствует вещество, идуцирующее мейоз (ВИМ), которое за­пускает начальные стадии мейоза, что в яичниках происходит раньше, чем в яичках. В отличие от этого яички плода мужского пола секретируют преимущественно вещест­во, предотвращающее мейоз (ВПМ), которое препятствует инициации мейоза до начала полового созревания, когда преобладает образование ВИМ.

Нормальный менструальный цикл. Менструальный цикл включает фолликулярную или пролиферативную, и лютеиновую, или секреторную, фазы (рис. 331-5). Секреция ФСГ иЛГ контролируется по механизму отрицательной обратной связи стероидами яичников (особенно эстрадиолом) и, вероятно, ингибином, но реакция гонадотропинов на различ­ное содержание стероидов непостоянна. По мере увеличения уровня эстрогенов секреция ФСГ прогрессивно снижается — типичная отрицательная обратная связь. В отличие от этого секреция ЛГ максимально ингибируется малыми количествами эстрогенов, а при повышении их уровня и хронически повышенной концентрации эстрадиола — возраста­ет. Это так называемая регуляция по механизму положительной обратной связи. Действие эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи замыкается как в гипоталамусе, так и в гипофизе, а по механизму положительной обратной связи — главным образом на уровне гипофиза.

Продолжительность нормального менструального цикла определяют как время от начала одного менструального кровотечения до начала следующего. У женщин детород­ного возраста менструальный цикл длится в среднем 28±3 дня, а средняя продолжитель­ность менструации 4±2 дня. В период менархе и перед менопаузой менструальные циклы более продолжительны. В конце каждого менструального цикла и при ослаблении функ­ции желтого тела содержание эстрогенов и прогестерона г. плазме снижается, а уровень ФСГ в крови повышается. Под влиянием возрастающих количеств ФСГ начинается моби­лизация фолликулов, что приводит к формированию доминантного в следующем цикле фолликула.

После начала менструации фолликулы продолждают созревать, но уровень ФСГ сни­жается. Примерно за 8—10 дней до выброса ЛГ в середине цикла содержание эстрадиола в плазме начинает повышаться. Это происходит из-за его секреции клетками гранулезы растущего доминантного фолликула. Содержание ЛГ также начинает увеличиваться (поло­жительная обратная связь). Перед овуляцией секреция эстрадиола достигает максимума, а затем снижается. Дальнейший подъем уровня ЛГ в плазме обусловливает созревание фол­ликула, вслед за чем происходят его разрыв и овуляция (через 16—23 ч после пика ЛГ). Одновременно с повышением уровня ЛГ незначительно увеличивается содержание ФСГ в плазме, физиологическое значение этого явления остается неясным. Приблизительно в се­редине цикла начинает возрастать концентрация прогестерона в плазме, что облегчает действие эстрадиола на секрецию ЛГ по механизму положительной обратной связи.

Рис. 331.5. Изменения гормональной среды, ткани яичников и эндометрия, а также базаль­ной температуры тела и взаимосвязь этих изменений в ходе нормального менструального цикла.

В начале лютеиновой фазы содержание гонадотропинов в плазме снижается, а уро­вень прогестерона увеличивается. Вторичное повышение секреции эстрогенов способству­ет дальнейшему угнетению секреции гонадотропинов. К концу лютеиновой фазы уровень прогестерона и эстрогенов уменьшается, а содержание ФСГ возрастает, инициируя разви­тие следующего фолликула (обычно в другом яичнике) и следующий менструальный цикл.

В ответ на меняющийся уровень гормонов яичников в плазме возникают выраженные изменения эндометриальной выстилки полости матки (см. рис. 331-5). Одновременно со снижением содержания эстрогенов и прогестерона в плазме и ослаблением функции жел­того тела на поздних этапах лютеиновой фазы спиральные артериолы, снабжающие кровью эндометрий, резко сужаются, что приводит к ишемическому нейрозу, эсквамации эндо­метрия и кровотечению. Этот спазм сосудов обусловлен местно синтезирующимися про­стагландинами. Начало кровотечения — это первый день менструального цикла. До 4—5-го дня цикла эндометрий остается тонким. В пролиферативную фазу эстрогены вызывают рост желез эндометрия. Повышающееся после овуляции содержание прогестерона способ­ствует дальнейшему утолщению эндометрия, но замедляет его быстрый рост. Затем эндометрий вступает в секреторную фазу, которая характеризуется извитостью желез, скручен­ными спиральными артериолами и секрецией. При ослаблении функции желтого тела (если не произошло зачатия) происходят изменения, приводящие к следующей менструации.

Для овуляторного цикла характерны двухфазные изменения базальной температуры тела, обусловленные меняющимся содержанием прогестерона (см. рис. 331-5). Базальная температура тела после овуляции повышается на 0,3—0,5°С и сохраняется на этом уровне в течение всей лютеиновой фазы, а к началу следующей менструации восстанавливается исходная температура (36,2—36,4°С) (см. гл. 9).

Клеточные взаимодействия в яичнике в ходе нормального цикла. Лютеинизирующий гормон стимулирует окружающие фолликул клетки теки к выработке андрогенов, и андростендион диффундирует через базальную мембрану фолликула в клетки гранулезы, где он ароматизируется в эстроген (см. рис. 331-3 и 331-4).

Повышение уровня ФСГ в конце предыдущего менструального цикла стимулирует рост и мобилизацию первичных фолликулов, усиливая пролиферацию клеток гранулезы, что приводит к формированию доминантного фолликула. ФСГ повышает также актив­ность и количество ферментов ароматизации в клетках гранулезы, превышающих андростендион в эстроген. Повышенная секреция эстрадиола вызывает увеличение числа эстрадиоловых рецепторов и дальнейшую пролиферацию клеток гранулезы. На поздних стади­ях фолликулярной фазы ФСГ совместно с эстрадиолом индуцирует рецепторы ЛГ на клет­ках гранулезы. Действуя через эти рецепторы, ЛГ способствует увеличению секреции про­гестерона в середине цикла. Считается, что количество продуцируемого фолликулом про­гестерона лимитируется доступностью холестерина ЛПНП, служащего субстратом стеро­идогенеза, а также тем, что большая часть образуемого прогестерона подвергается в клет­ках теки дальнейшему метаболизму в андростендион. До овуляции клетки гранулезы фолликула погружены в фолликулярную жидкость, но плохо снабжаются циркулирующей кровью и, следовательно, ЛПНП плазмы. После овуляции клетки гранулезы васкуляризируются и приобретают способность использовать в качестве главного субстрата для синте­за прогестерона желтым телом холестерин ЛПНП плазмы (см. рис. 331-4). Таким образом, повышенный синтез желтым телом прогестерона обусловливается повышением доступности субстрата. Максимальная секреция прогестерона желтым телом происходит на 8-й день после овуляции, т. е. во время максимальной васкуляризации клеток гранулезы.