Синдром Элерса—Данло

Общие проявления. Под названием «синдром Элерса—Данло» объединяют группу наследственных аномалий с повышенной подвижностью суставов и кож­ными проявлениями (рис. 319-5). Beighton вначале разделил этот синдром на пять типов (табл. 314-4). Тип I — это классическая тяжелая форма болезни, при кото­рой отмечаются как чрезмерная подвижность суставов, так и типичная бархатистая и чрезмерно растяжимая кожа. Тип II сходен с I типом, но симптомы выраже­ны слабее. При III типе чрезмерная подвижность суставов более выражена, чем изменения кожи. Тип IV характеризуется резким истончением кожи и частой внезапной смертью из-за разрыва крупных кровеносных сосудов или внутренних органов. Тип V сходен с типом II, но наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак.

Рис. 319-5. Схематическое изображение кожных и суставных изменений при синдроме Элерса—Данло (СЭД).

Девочка (справа вверху) страдает СЭД IVB типа с дислокацией обоих бедер, не под­дающейся хирургической коррекции [воспроизведено с разрешенияиз Prockop and Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):б1].

Таблица 319-4. Классификация больных с синдромом Элерса—Данло, основанная на клинических проявлениях и способе наследования

' Альтернативные названия: тип I — злокачественный, тип II — легкий, тип III — доброкачественная семейная чрезмерная подвиж­ность суставов, тип IV — с кровоподтеками или аортальный, тип V — сцепленный с Х-хромосомой, тип VI — глазной, тип VII — врожденный множественный артрохалоз, тип VIII—периодонтальная форма, тип IX—синдром Элерса—Данло с нарушением метаболизма меди, синдром Менкеса (некоторые варианты) и дряблость кожи (некоторые варианты).

² АД — аутосомное доминантное, АР — аутосомное рецессивное, Х — сцепленное с Х-хромосомой.

Впоследствии были выделены дополнительные типы (VI, VII и IX) с биохими­ческими нарушениями и фенотипами, не соответствующими типам, описанным Beighton. Однако не у всех больных с этими фенотипами были выявлены моле­кулярные дефекты, которые легли в основу классификации. Тип VII идентифи­цируется по генерализованному периодонтиту наряду с умеренными изменениями суставов и кожи. Многие больные и члены их семей не могут быть отнесены к боль­ным ни одного из девяти упомянутых типов синдрома.

Изменения связок и суставов. Степень «разболтанности» и сверхподвижности суставов может варьировать от легкой до столь тяжелой, что сопровождается резкими невправимыми вывихами костей в тазобедренных и других суставах. При менее тяжелых формах больные могут сами вправлять вывихи или избегают их, ограничивая физическую активность. С возрастом у некоторых больных симпто­матика усиливается, но в целом выраженная «разболтанность» суставов не умень­шает продолжительности жизни.

Кожа. Изменения кожи варьируют от некоторого ее истончения, мягкости и бархатистости до чрезмерной растяжимости и непрочности. Для больных с неко­торыми типами синдрома характерны кровоподтеки. При IV типе через тонкую кожу просвечивают подкожные сосуды, при I типе при малейшей травме могут появляться полупрозрачные рубцы («папиросная бумага»). Сходные, но слабее выраженные признаки нарушенного заживления кожных травм имеются при других формах, особенно при V типе. У больных с VIII типом синдрома кожа отличается скорее хрупкостью, нежели растяжимостью, а раны на ней заживают, оставляя атрофические пигментированные рубцы.

Сопутствующие изменения. Помимо изменений суставов и кожи, у больных, особенно при I типе синдрома, может пролабировать митральный кла­пан сердца. Часто отмечаются плоскостопие и легкая степень или умеренно выра­женный сколиоз. Выраженная «разболтанность» суставов с повторными вывихами может приводить к раннему остеоартриту. При I и IX типах нередко образуются грыжи, при IV типе могут быть спонтанные разрывы аорты и кишечника. При VI типе малейшие травмы глаз часто приводят к разрыву их оболочек, а кифо­сколиоз вызывает нарушение дыхания. При этом типе у больного склеры нередко имеют голубой цвет. При IX типе изменения суставов и кожи минимальны. Этот тип идентифицируется главным образом по нарушению обмена меди и включает состояния, ранее называвшиеся синдромом дряблости кожи (cutis laxa), наследуе­мым как признак, сцепленный с Х-хромосомой, сцепленным с Х-хромосомой синд­ромом Элерса—Данло и синдромом Менкеса. У больных часто образуются склонные к разрыву дивертикулы мочевого пузыря, грыжи и аномалии скелета, в том числе характерные затылочные «рога», а также дряблость кожи. При ва­рианте, ранее обозначаемом как cutis laxa, именно дряблость кожи служит ведущим симптомом, придавая больным вид преждевременно состарившихся лиц. У них часто развиваются эмфизема легких и стеноз легочной артерии.

Молекулярные дефекты. При синдроме I, II и III типов молекулярные дефекты неизвестны. При электронной микроскопии кожи некоторых больных можно видеть необычное строение коллагеновых волокон, но аналогичные фибриллы иногда вы­являют и в коже здорового человека.

У больных с IV типом болезни, по-видимому, имеется дефект синтеза или структуры коллагена III типа. Это согласуется с тем, что они склонны к спонтанным перфорациям аорты и кишечника, т. е. тканей, богатых коллагеном III типа. При одном из вариантов IV типа дефект заключается в синтезе структурно аномальных про-(III)-цепей. Они входят в молекулу проколлагена III типа в равных стехио­метрических соотношениях с нормальными про-(III)-цепями, так что большинство молекул проколлагена III типа содержит одну или несколько аномальных про-(III)-цепей. Эти молекулы подвергаются «самоубийству», или отрицательной комплементарности, и поэтому кожа практически не содержит коллагена III типа. При других вариантах IV типа нарушены синтез или секреция проколлагена III типа.

Синдром Элерса—Данло VI типа впервые был идентифицирован у двух сес­тер на том основании, что их коллаген содержал меньшее, чем в норме, количество гидроксилизина из-за недостаточности лизилгидроксилазы; недостаточность того же фермента была обнаружена и у других больных. Однако у некоторых больных с клинической картиной VI типа синдрома недостаточность лизилгидроксилазы не выявляется.

Синдром VII типа впервые был выделен как дефект превращения проколла­гена в коллаген у больных с чрезмерной подвижностью суставов и вывихами. Это состояние на молекулярном уровне обусловлено двумя видами генетических нару­шений. При одном из них (тип VIIA) имеется недостаточность проколлагена-про­теиназы — фермента, отщепляющего N-концевой пептид от проколлагена I типа. Эта форма болезни наследуется как аутосомный рецессивный признак. Вторая форма (VIIБ) характеризуется рядом мутаций, придающих проколлагену I типа устойчивость к действию N-протеиназы. Для активности фермента необходима нативная конформация белкового субстрата, и на проколлаген I типа с измененной конформацией он не действует. Изменение аминокислотной последовательности в про--цепях проколлагена I типа может локализоваться на участке, отстоящем от места действия фермента на целых 90 аминокислот. При том и другом варианте (VIIA и VIIB) VII типа сохранение N-пропептида в молекуле приводит к образо­ванию чрезвычайно тонких фибрилл. Как уже отмечалось, эти тонкие фибриллы могут участвовать в построении костей, но не обеспечивают необходимой прочно­сти связкам и суставным сумкам.

У большинства обследованных больных с IX типом синдрома нарушен мета­болизм меди (см. гл. 77). Низкий уровень меди и церулоплазмина в сыворотке сопровождается выраженным повышением уровня меди в клетках. Молекулярные дефекты у некоторых больных связаны, по-видимому, с синтезом диффундирующего фактора, принимающего участие в регуляции либо гена металлотионеина, либо каких-то других сторон метаболизма меди.

Диагностика. Диагностика все еще основывается на клинических признаках. Биохимические исследования для выявления известных нарушений до сих пор остаются очень трудоемкими и требующими больших затрат времени. При IV типе болезни инкубация культуры фибробластов кожи с радиоактивным пролином или глицином с последующим гель-электрофорезом новосинтезированных белков долж­на была бы обнаруживать нарушение синтеза или секреции проколлагена III типа. Для пренатальной диагностики этот подход в настоящее время неприменим. Исследование секреции и скорости процессинга проколлагена I типа в культуре фибробластов кожи дает в руки исследователей простой способ идентификации недостаточности проколлаген-N-протеиназы и структурных мутаций, препятствую­щих отщеплению N-концевого пропептида. Таким образом, этот способ мог бы оказаться полезным в диагностике VIIA и VIIБ вариантов VII типа синдрома. Однако положительные результаты анализа получают при обследовании и некото­рых больных с несовершенным остеогенезом. При подозрении на синдром Элерса— Данло IX типа подтвердить диагноз можно путем определения уровня меди и церулоплазмина в сыворотке и культуре фибробластов. Вскоре можно ожидать применения анализа специфических ДНК при обследовании членов семей, у кото­рых точно установлены генные мутации, характерные для синдрома I типа. Вероят­но, в семьях с тяжелыми формами синдрома для пренатальной диагностики будет применяться и метод исследования полиморфизма длины рестрикционных фраг­ментов (см. также гл. 58).

Лечение. Специфического лечения не разработано. Хирургическая кор­рекция и укрепление суставных связок требуют тщательного индивидуального под­хода, так как связки часто не держат швов. У всех больных, особенно при подо­зрении на IV тип, необходимо проверять состояние сердечно-сосудистой системы. При кровоподтеках определяют состояние свертывающей и антисвертывающей системы, но результаты этих исследований обычно не отличаются от нормы.