Т а б л и ц а 78-10. Методы клинической оценки

I. Анамнез

II. Физикальное обследование, включая исследование ротоглотки, Рар-тест и ректоскопию

III. Радиологические методы исследования А. Рентгенография Б. Ультразвуковое исследование В. Компьютерная томография Г. Ангиография и лимфангиография Д. Ядерная медицина Е. Магнитно-резонансное исследование

IV. Лабораторные методы

А. Оценка гематологических показателей

Б. Биохимические тесты функционирования внутренних органов

В. Опухолевые маркеры

V. Морфологическое исследование ткани

венным ходом развития злокачественных опухолей различных типов. Например, знание того факта, что рак молочной железы наиболее часто метастазирует в легкие, печень, кости, головной мозг и молочную железу противоположной стороны, ведет к пониманию необходимости тщательного исследования каждого из этих органов как части работы по определению стадии процесса у конкрет­ного больного. Кроме того, врач, устанавливающий диагноз, должен быть осве­домлен о вероятности распространения опухоли в эти указанные зоны метастазирования при наличии или отсутствии тех или иных отклонений в развитии забо­левания, данных медицинского обследования и стандартных анализах крови. Если у больной раком молочной железы при осмотре не выявляют каких-либо серьезных отклонений, кроме неясно пальпируемых изменений в молочной железе, а клинические и биохимические показатели крови сохраняются в пределах физио­логической нормы, решающими для окончательного выбора методов лечения являются рентгенологическое исследование молочной железы и маммография. В данной ситуации нет необходимости оценивать состояние других органов, в которые обычно метастазирует рак этой локализации. Примерно так же строит­ся план диагностического процесса для больных с другими формами злокачест­венных опухолей. Именно поэтому так важны всесторонние знания об особенно­стях развития злокачественных опухолей в различных органах, а также об эффективности многочисленных диагностических приемов по выявлению этих форм рака.

Опухолевые маркеры. Опухолевый маркер — это отражение нару­шений, специфичных для определенного типа опухолей. Например, изменение в кариотипе хромосомы Рh` считается маркером для хронического миелолейкоза, а необычное присутствие К- или l-цепей на поверхности популяции лимфоци­тов — маркером злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Нередко термин «маркер» употребляется в более узком смысле слова и относится к моле­кулам, которые вырабатываются в несвойственных нормальному состоянию коли­чествах или при извращенных условиях и высвобождаются в общую цирку­ляцию. Количественное определение таких маркеров может оказать большую помощь клиницистам в различных аспектах: 1 — скрининг категорий людей с высоким риском возникновения опухоли; 2 — постановка диагноза злокачествен­ного новообразования; 3 — контроль эффективности проводимого лечения; 4 — раннее выявление рецидива заболевания; 5 — иммунодетекция зон метастатиче­ского поражения с помощью меченных радиоактивными веществами антител к соответствующим маркерам.

Эффективность использования маркеров опухолей зависит от чувствитель­ности метода количественного определения их наличия и специфичности марке­ров для определенного вида опухолевых клеток. Многочисленные данные пока­зывают, что абсолютно специфичных опухолевых маркеров не существует, кроме идиопатических цепей иммуноглобулинов, продуцируемых лимфоцитами, под­вергшимися злокачественным изменениям. Однако анаплазия опухолевых кле­ток, с одной стороны, и их автономия, с другой, делают возможной продукцию молекул в количествах, превышающих нормальный уровень содержания данных веществ, или в неподходящее для жизнедеятельности организма время. В таком количестве указанные изменения могут становиться специфичными.

Опухолевым маркером, наиболее часто используемым в клинике, является человеческий хорионический гонадотроин (ЧХГ). Он считается специфичным в силу того обстоятельства, что продукция ЧХГ почти всегда связана с трофобластическим эпителием плаценты в обычных нормальных условиях. Во время беременности уровень ЧХГ возрастает. Указанный гормон может секретироваться в кровь трофобластическими опухолями, а также герминативноклеточными опу­холями яичек и яичников. Из литературы известно, что возникновение некоторых других опухолей также может сопровождаться повышением уровня содержания ЧХГ, однако его концентрация в сыворотке крови в этих случаях редко превышает 10 нг/мл, тогда как при трофобластических опухолях уровень ЧХГ может быть выше 100000 нг/мл. Значение сведений об уровне содержания ЧХГ еще более возрастает, если учесть клинические данные о том, что изменение его содержания в сыворотке крови у больных гормонально активными трофобластическими опу­холями точно соответствует изменению массы новообразования. Поэтому решение об оптимальном времени прекращения противоопухолевой терапии может быть основано на динамике уровня содержания ЧХГ в сыворотке крови, а возобновле­ние лечения рецидива заболевания — на повторном его выявлении. Использова­ние клинического теста на ЧХГ. с применением радиоиммунного количествен­ного определения субъединиц позволяет избежать перекрестной реактивности с лютеинизирующим гормоном.

Два опухолевых маркера, пригодных для использования в клинической прак­тике, являются продуктами генов и выявляются в процессе нормальной дифференцировки тканей плода, но частично или полностью исчезают у взрослых. Эти маркеры именуются онкофетальными антигенами. Первоначально считали, что раково-эмбриональный антиген (РЭА) является специфичным для рака толстого кишечника, однако дальнейшие исследования показали, что указанный антиген является неспецифическим опухолеассоциированным антигеном, уровень которого может повышаться и при различных доброкачественных состояниях. В желудоч­но-кишечном тракте молекула РЭА—гликопротеин с мол. массой 180000— концентрируется в гликокаликсе эпителиальных клеток, откуда высвобождается в просвет кишки. При наличии злокачественной опухоли уровень концентрации РЭА в крови и других жидких средах организма повышается. Концентрация РЭА в сыворотке крови выше нормального уровня (2,5 нг/мл) выявляется более чем в половине опухолей толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, легкого, молочной железы. Разнообразные часто встречающиеся незлокачествен­ные состояния также сопровождаются повышением уровня содержания РЭА, но обычно его концентрация не превышает 10 нг/мл. К таким состояниям следует отнести курение сигарет, хронические заболевания легких, алкогольный цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника.

В связи с тем что РЭА не является строго специфичным для рака, изме­рение его уровня не должно использоваться в качестве скринингового теста на наличие злокачественного заболевания. Однако серийные измерения уровня со­держания РЭА у больных с опухолями, продуцирующими указанное вещество, могут дать ценную информацию об эффективности лечения и вероятном воз­никновении рецидива. Вероятность того, что раннее выявление повышения уровня содержания РЭА может достаточно рано предсказать появление рецидива рака кишечника и полученные сведения послужат основанием для проведения хирургического вмешательства, является сегодня предметом пристального изуче­ния.

Вторым используемым в клинике онкофетальным антигеном является -фетопротеин (АФП), продуцируемый эпителием печени или желудочно-кишеч­ного тракта во время беременности, причем уровень АФП падает до 2 нг/мл и ниже после рождения ребенка. Сывороточный уровень АФП повышен у 70% больных гепатоцеллюлярным раком печени, у большинства больных несеминомным раком яичка и у немногочисленных пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта. По аналогии с РЭА концентрация АФП может быть повы­шена и при доброкачественных состояниях, особенно в случае воспалительных заболеваний печени. Несомненная польза АФП в клинике определяется воз­можностью мониторинга активности опухолевого процесса, особенно в случаях опухолей яичка.

Повышение либо уровня АФП, либо концентрации ЧХГ обнаруживается у 80—90% больных несеминомными герминативноклеточными опухолями яичка. Однако отсутствие или нормальные уровни этих биохимических маркеров злока­чественного процесса не могут быть расценены как доказательство отсутствия опухоли. Некоторые опухоли не продуцируют таких маркерных молекул. Более того, учитывая факт гетерогенности опухолей, весьма вероятно падение уровня концентрации маркеров при существующей опухоли в том случае, если к моменту исследования начинает расти непродуцирующий маркеры субклон клеток. Поэто­му рецидивы заболевания не всегда должны сопровождаться повышением уровня концентрации указанных маркеров.

Другим используемым в клинике маркером является кальцитонин, с помощью которого можно выявить больных семейным медуллярным раком щитовидной железы даже в том случае, если нет каких-либо клинических проявлений заболе­вания. Определение уровня кислой простатической фосфатазы используется для установления степени распространенности рака предстательной железы и опреде­ления чувствительности к проводимому лечению.

Существует немалое количество опухолей, увеличение клеточной массы кото­рых или утрата нормальной регуляции приводят к чрезмерной продукции полипептидов, в норме секретируемых определенной тканью, из которых они происхо­дят (например, молекулы иммуноглобулина, продуцируемые при множественных очагах миеломы, гиперсекреция инсулина или гастрина опухолями из островковых клеток поджелудочной железы). Кроме того, опухоли могут секретировать молекулы, которые при обычных условиях не производит та ткань, которая явилась источником происхождения данного новообразования. Этот феномен уже обсуждался при описании паранеопластических синдромов, так как во многих случаях эти молекулы, играющие роль маркеров, обладают такой биологической активностью, которая может вызывать клинические проявления заболевания. При некоторых злокачественных заболеваниях в культуре опухолевых клеток можно обнаружить секрецию различных полипептидных гормонов, не присущих ткани, являющейся родоначальником данной опухоли. Кроме того, в сыворотке крови некоторых больных выявляются молекулы, являющиеся нормальными гормонами или их предшественниками При отсутствии каких-либо клинических проявлений. Эти данные представляют доказательства широких возможностей извращенной генетической регуляции, сопровождающей экспрессию онкогенов и канцерогенез.