Что такое лейциноз и гомоцистинурия

При лейцинозе (синоним: разветвлённо-цепочечная кетонурия) нарушено окисление разветвленных кетокислот, производимых путем дезаминирования лейцина, и Новой Зеландии, где традиционным лакомством является кленовый сироп, его запах знаком всем с детства. Поэтому там эту болезнь аппетитно именуют: «maple syrup urine disease».

Поскольку в нашей стране кленовый сироп непопулярен, вероятно, можно рекомендовать пользоваться рациональными названиями. Механизмы данного и близких к нему заболеваний и пути обмена лейцина представлены на рис. 14. При данном аутосомно-рецессивном заболевании, встречающемся с частотой 1/120 000-1/290 000, нарушено окислительное декарбоксилирование вышеназванных кетокислот. В результате накапливаются и они, и их «материнские» аминокислоты. Особенно патогенно накопление лейцина.

Рис. 14. Метаболизм аминокислот с разветвлённой цепью и его нарушения (По Я. Мусилу и соавт., 1981) Здесь и далее СоА — Коэнзим А

Дело в том, что данная аминокислота — единственная чисто «кетогенная», то есть в норме окисляемая до ацетоацетата и ацетилкоэнзима А. Из-за большой роли кетоновых тел в энергообеспечении мозга, особенно при гипогликемии (см. выше раздел «Голодание»), нарушения в окислении лейцинопроизводных чреваты развитием умственной отсталости, судорог, мышечной ригидности. Отмечаются гипогликемия и гипотония. Больные могут впадать в летаргию. Имеются кетоацидоз, рвота, может быть гемоцитопения (см. также раздел «Нарушения промежуточного липидного обмена» ниже).

Сходную с лейцинозом картину имеет и связанное с дефектом изовалерилко- фермент А-дегидрогеназы изолированное нарушение обмена лейцина — изовалерата-цидемия. При обеих болезнях нарушается превращение кетокислот в липиды, что вызывает нарушение продукции миелина, а также страдает энергетика мозга. Обнаружено понижение активности глутаматдекарбоксилазы и образования у-аминомасляной кислоты в мозге больных под влиянием повышенных количеств разветвлённых кетокислот.

У некоторых больных лейцинозом дефектный фермент отвечает повышением активности на сверхвысокие дозы витамина В₁. В большинстве случаев лечение сводится к специальной диете с ограничением потребления алифатических разветвлённых аминокислот. К этому же семейству ами- ноацидопатий относят гипервалинемию, имеющую сходные проявления. Однако, она вызвана дефектом валин-трансаминазы. При всех указанных нарушениях обмена разветвлённых аминокислот без лечения смерть наступает за несколько месяцев.

Гомоцистинурия, прежде считавшаяся отдельным наследственным заболеванием (дефектом сериндегидратазы, то есть циста- тионин-р-синтетазы), на деле оказалась синдромом, имеющим у разных больных неодинаковую этиологию (С.Х. Мадд, 1987). Его частота оценивается в 1/200000. В большинстве случаев, в дефекте повинен, действительно, вышеназванный фермент. При этом гомоцистеин и серин (рис. 15) не могут с должной скоростью образовывать цистатионин. Гомоцистеин переходит в гомоцистин, они накапливаются в крови, и оба выделяются с мочой. Повышается и концентрация в крови и моче метионина, поскольку в норме часть его переходит в гомоцистеин. Заболевание чувствительно к терапии витамином В₆, который активирует метаболизм гомоцистеина.

Рис. 15. Метаболизм серосодержащих аминокислот и его нарушения (По Я. Мусилу и соавт., 1981)

К накоплению в крови и выделению с мочой гомоцистина могут приводить, помимо вышеописанного дефекта, также и любые нарушения в протекании №-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазной реакции (А. Уайт и соавт., 1981). Среди них:
- дефект синтеза апофермента;
- дефицит метилированной формы витамина В₁₂, являющегося коэнзимом данной ферментативной системы. Это состояние, в свою очередь, может иметь двоякую причину и быть следствием нарушения биосинтеза метилкобаламина или его транспорта в лизосомах;
- Недостаточная активность №^5.10 - метиленетрагидрофолатредуктазы, поставляющей в реакцию метильные группы.

Соответственно этому разнообразию, часть больных с гомоцистинурией имеет более тяжёлую клиническую картину, резистентную к терапии витамином В₆. В отличие от классической формы у них не отмечается и сопутствующей гиперметионинемии. Напротив, содержание метионина в сыворотке понижается. Характерной особенностью больных, у которых гомоцистинурию вызывает нарушение обмена метилкобаламина, является метилмалонилацидурия, как и при гиповитаминозах по фолиевой кислоте (см. ниже раздел «Патофизиология витаминного метаболизма»).

Данная наследственная аминоацидопатия характеризуется развитием умственной отсталости, эктопии хрусталиков, остеопатии, остеопороза, особенно выраженного в позвоночнике и длинных трубчатых костях. Обычно наблюдается сколиоз, часто — патологические переломы. Может развиваться марфаноидность, так как нарушается регуляция освобождения цитокина TOPß.

Очень своеобразной и, часто, решающей для судьбы больных особенностью клинической картины является тромбоэмболический синдром. Отмечаются тромбозы крупных и мелких артерий и вен. До 30-летнего возраста не доживают около 5 % больных с В₆-зависимой формой и 22 % пациентов с В₆-резистентной гомоцистинурией. При этом, типичные причины смерти — тромбоэмболия лёгочной артерии и ишемический инсульт.

Недавние исследования кровеносных сосудов больных с гомоцистинурией выявили у них резкое ускорение развития атеросклероза. Гомоцистинурия внесена в список «мягких» факторов риска атеросклероза.

Считается, что при гомоцистинурии действуют несколько факторов, ускоряющих атерогенез, в том числе, повышенная продукция тромбоцитарных факторов роста гладкомышечных клеток сосудов и нарушение взаимодействия атерогенных липопротеидов с апо-В-чувствительными рецепторами клеток сосудистой стенки (см. ниже «Атеросклероз»). Существует гипотеза о значительной роли латентных нарушений обмена гомоцистеинапатогенезе атеросклероза. Возможно, они распространены намного шире, чем клинически выявляемая гомоцистинурия. Дефицит метилированной формы витамина В₁₂, нарушающий обмен гомоцистеина и гомоцистина, способствует и развитию атеросклероза.

Нарушение обмена серосодержащих аминокислот характерно и для цистатионинурии, когда поражается фермент гомосериндегидратаза (она же — цистатионин-ƴ-лиаза), расщепляющая цистатионин до цистина, α-кетобутирата и аммиака. При этом ткани, кровь и моча насыщаются цистатионином. Заболевание протекает с развитием некоторого умственного отставания, но не ограничивает продолжительность жизни больных так существенно, как гомоцистинурия. Кроме того, витамин В₆ в значительных дозах оказывает при цистатионинурии положительный эффект. Интересно, что приобретённая форма цистатионинурии часто сопутствует нейробластомам (С.Я. Капланский, 1966).