II. Гормональная медикаментозная терапия

\ Классификация препаратов гормональной медикаментозной терапии I. Заместительная гормонотерапия

1. Монотерапия: «чистыми» эстрогенами (конъюгиро-ванные эстрогены, эстрадиол-17р, эстрадиола вале-рат) — прогинова, эстрафем, премарин, климара, дивигель, овестин (прерывистые курсы и непрерывный режим) и прогестагенами — утрожестан, дюфастон, медрокси-прогестерона ацетат (МПА).

2. Комбинированная эстроген-гестагенная терапия:

А. В циклическом режиме (двухфазном или трех­фазном):

• двухфазные препараты — прерывистый цикличе -ский режим (дивина, климен, климонорм, циклоп-рогинова);

• двухфазные препараты — непрерывный режим (фемостон);

• двухфазные препараты с пролонгированной эстро-геновой фазой — непрерывный режим (дивитрен);

• трехфазные препараты — непрерывный режим (трисеквенс).

Б. В непрерывном режиме (монофазная дозировка эст­рогенов и прогестагенов) — клиогест.

3. Комбинированная эстроген-андрогенная терапия (гино-
диан-депо, амбоикс).

224 Практическая гинекология

11. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы При противопоказаниях к ЗГТ назначают антиэстрогены: 1-е поколение — трифенилэтилены: тамоксифен и его произ­водные (дралоксифен, торемифен, гедоксифен и ТАТ-59); 2-е поколение — ралоксифен.

III. Тканеселективный регулятор эстрогенной активности —
STEAR (тиболон, ливиал).

IV. Фитоэстрогены и фитогормоны.
Фитоэстрогены:

1. Изофлавины: гемистеин, дайдзеин.

2. Лигманы: энтеролактон, энтеродиол.

3. Куместаны: куместран. Фитогормоны : ременс, климадинон, мастодинон.

V. Андрогены (метилтестостерон, сустанон 250, тестэнат).

4.4.1 Заместительная гормонотерапия

Золотым стандартом в профилактике и лечении наруше­ний климактерического периода во всем мире признана заме­стительная гормонотерапия (ЗГТ). Частота применения этой патогенетической терапии существенно отличается в разных странах Европы, что обусловлено экономической ситуацией, а также культурными и бытовыми традициями.

Показания к назначению ЗГТ:

1. Ранняя и преждевременная менопауза (возраст менее 40 лет).

2. Длительные периоды вторичной аменореи в репродук­тивном возрасте.

3. Первичная аменорея (кроме синдрома Рокитнянского-Кластмера).

4. Искусственная менопауза (хирургическая, рентгено- и радиотерапия).

5. Ранние вазомоторные симптомы климактерического синдрома в пременопаузе.

6. Нейровегетативные и психоэмоциональные расстройства.

7. Урогенитальные расстройства.

8. Наличие факторов риска развития остеопороза и сер­дечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания к назначению ЗГТ:

Глава 4. Климактерий и постменопауза__________________________ 225

А. Абсолютные:

• беременность;

• кровотечения из половых путей неясного генеза;

• острый гепатит;

• острый тромбоз глубоких вен, в т.ч. острые тромбо-эмболические заболевания;

• нелеченные опухоли половых органов и молочных желез;

• менингеома. Б. Относительные:

• миома матки, эндометриоз;

• венозный тромбоз и эмболия в анамнезе;

• семейная триглицеридемия;

• желчекаменная болезнь;

• эпилепсия, мигрень;

• повышенный риск развития рака молочной железы;
• гормононезависимый рак молочной железы (в анам­
незе);

• рак яичников, рак шейки матки (в анамнезе).
Принципы и продолжительность ЗГТ. Для ЗГТ используют

только натуральные эстрогены, применяют дозы, соответству­ющие уровню эндогенного эстрадиола в ранней фолликуляр­ной фазе менструального цикла у молодых женщин.

Стандартные суточные дозы пероральных эстрогенов со­ставляют: для 17(3-эстрадиола и эстрадиола валерата — 2 мг; для конъюгированных эстрогенов — 0,625 мг; для трансдермальной формы 17р-эстрадиола — 0,05 мг.

После 60-летнего возраста дозу эстрогенов снижают.

У женщин с интактной маткой с целью профилактики ги­перпластических процессов эндометрия эстрогены обязатель­но должны дополняться гестагенами в циклическом или непре­рывном режиме.

Гормонотерапия КС продолжается от нескольких месяцев до 1,5—2 лет. Гормонопрофилактика остеопороза, сердечно­сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера должна прово­диться длительное время (минимально 5—8 лет) препаратами эстрадиола или конъюгированными эстрогенами. Терапия уро-генитальных расстройств пожизненная, проводится препарата­ми эстриола.

226 Практическая гинекология

Обязательным условием прекращения ЗГТ является посте­пенное снижение дозы эстрогена.

Выбор режима ЗГТ. ЗГТ проводится в виде монотерапии (только эстрогенами или прогестагенами) или комбинирован­ного режима (эстрогенами и прогестагенами). Комбинирован­ный режим может быть циклическим (прогестаген добавляется по 10—14 дней в конце каждого цикла) или непрерывным (про­гестаген добавляется ежедневно).

При выборе режима необходимо учитывать, в перименопау-зе или постменопаузе находится пациентка, была ли проведена гистероскопия и результаты гистологического исследования. У женщин без матки используется монотерапевтический ре­жим эстрогенами. При эндометриозе в анамнезе применяется комбинированный режим ЗГТ.

В перименопаузе у женщин с интактной маткой использу­ется циклический режим (двух- или трехфазные препараты); в постменопаузе (не ранее, чем через 2 года после менопау­зы) — непрерывный режим ЗГТ.

4.4.1.1. Монотерапия эстрогенами

«Натуральные» эстрогены — это препараты эстрогенов, по химической структуре идентичны гормонам, синтезируемым в организме женщины. Используемые препараты содержат по 2 мг действующего вещества:

1) синтетический натуральный эстрадиол-17р {прогинова, эстрифам, эстрадурин);

2) эстрадиола валерат, который подвергается в печени био­трансформации в эстрадиол;

3) эстриол {овестин, орто-гинест, эстриола сукцинат).
Конъюгированные эстрогены — «натуральные» эстрогены,

которые получают из мочи жеребых кобыл {премарин, пресомен, эстратаб) и содержат по 0,625 мг действующего вещества. В их состав входит около 10 компонентов, обладающих эстрогенным эффектом:

♦ эстрона сульфат;

♦ 17а-эстрадиола сульфат;

♦ 17Р-эстрадиола сульфат;

♦ эквилина сульфат;

♦ 17а-дегидроэквилина сульфат;

Глава 4. Климактерий и постменопауза______________________________ 227

♦ 17|3-дегидроэквилина сульфат.
Показания для терапии эстрогенами:

1. Приливы жара и повышенная потливость.

2. Трофический уретрит и цистит, цисталгии.

3. Недержание мочи в постменопаузе.

4. Дисфория, депрессия.

5. Диспареуния.

6. «Сухой» конъюнктивит.

7. «Сухой» стоматит, ларингит.

8. Профилактика остеопороза.

9. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Противопоказания к применению эстрогенов: Абсолютные:

♦ рак матки или молочной железы, эндометрия;

♦ нарушение функции печени;

♦ острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт;

♦ острый гепатит;

♦ меланома, менингеома;

♦ маточное кровотечение неясного происхождения. Относительные:

♦ выраженная артериальная гипертония, тромбофлебит;

♦ эндометриоз, лейомиома матки;

♦ фиброкистоз молочных желез;

♦ желчекаменная болезнь. Парентеральный путь введения используется при:

♦ нечувствительности к оральной ЗГТ;

♦ заболеваниях печени, поджелудочной железы, нарушен­ной всасываемости в ЖКТ, повышенном риске образо­вания камней в желчных путях;

♦ расстройствах коагуляции, высоком риске развития ве­нозного тромбоза;

♦ гипертриглицеридемии, гиперинсулинемии;

♦ гипертензии, мигрени;

♦ курении;

♦ для повышения приемлемости ЗГТ. Трансдермальный путь введения позволяет:

♦ избежать прохождение эстрогенов через печень;

♦ поддерживать стабильный уровень эстрадиола в крови
без раннего пика, наблюдаемого при оральном приеме;

228 Практическая гинекология

♦ сохранить величину соотношения эстрадиол/эстрон бо­лее единицы.

Дивигелъ— 0,1% гель, который содержит эстрадиол: по 0,5—1,5мл (1—3 дозы) на кожу в области нижней стенки живота, внутренней поверхности бедер или ягодиц.

Эстрожель по 1 дозе (2,5 г геля, который содержит 1,5 мг эс-традиола) с 1-го по 25-й день цикла, можно использовать вмес­те с утрожестаном (интравагинально по 2 капсулы ежедневно с 14-го по 25-й день цикла, или по 1 капсуле с 1-го по 25-й день цикла); гель наносят на кожу плеча, предплечья с обеих сторон.

Оба геля содержат 17р-эстрадиол и обеспечивают постоян­ный его уровень в плазме крови в пределах физиологического (60—80 пг/мл). Трансдермально введенный эстрадиол не мета-болизируется в печени, обеспечивает физиологическое соотно­шение эстрадиол/эстрон, соответствующее фолликулярной фазе менструального цикла. Трансдермальное применение эстрогенов снижает риск развития артериальной гипертензии, холелитиаза, нарушения карбогидратного метаболизма, триглицеридемии.

Используют пластыри 2-х поколений:

1-е поколение — пластырь резервуарного типа, в котором эстрадиол содержится в растворе этанола, а выделение вещест­ва контролируется мембраной: Эстрадерм (3 дневный).

2-е поколение — эстрадиол растворен в адгезивном матриксе:

Дерместрил-50 (матричный, 7 дневный) и Климара-100 поз­воляющее попадать в кровоток 50 или 100 мкг/сутки эстроге­нов. Принимают 1 раз в неделю.

Назальный путь введения эстрогенов: аэродиал — эстрадиол-17(3 в виде спрея.

4.4.1.2. Монотерапия гестагенами