Синтеза днк и рнк (мегалобластные анемии).

Мегалобластные анемии (наследственные и приобретенные) – анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК. Эти анемии объединяет присутствие в костном мозге мегалобластов – своеобразных больших клеток красного ряда с нежной структурой и необычным расположением хроматина в ядре, асинхронной дифференцировкой ядра и цитоплазмы.

Витамин В₁₂ – дефицитная анемия – болезнь пожилых и старых людей. В возрасте старше 60 лет дефицит витамина В₁₂встречается в среднем у каждого 50-го человека, старше 70 лет - у каждого 15.

Этиология дефицита витамина В₁₂: нарушение всасывания витамина В₁₂. Причины нарушения всасывания:отсутствие секреции внутреннего фактора Касла, поражение тонкой кишки и конкурентное поглощение большого количества витамина В₁₂ в кишечнике.

Наиболее частая причина нарушения всасывания витамина В₁₂ –атрофия слизистой желудка, при которой отсутствует секреция хлористоводородной кислоты, пепсина и внутреннего фактора.

В большинстве случаев витамин В₁₂-дефицитной анемии речь идет об аутоиммунной атрофии слизистой желудка (обнаруживаются антитела, направленные против цитоплазмы париетальных клеток желудка, более чем в половине случаев наблюдаются антитела против внутреннего фактора, у значительной части обнаружены антитела против эпителия щитовидной железы, лимфоцитов и клеток канальцев почек). Нарушение секреции внутреннего фактора изредка может стать следствием токсического воздействия на слизистую желудка, например алкоголя, особенно неразведенного спирта, при длительном его употреблении.

Витамин В₁₂-дефицитная анемия развивается после полного удаления желудка (в связи с тем, что в печени имеется значительный запас витамина В₁₂, мегалобластная анемия развивается не раньше, чем через 3-4 года после операции).

Вторая по частоте причина дефицита витамина В₁₂ – нарушение его всасывания в кишечнике у больных, перенесших резекцию значительной части тонкой кишки, у больных с тяжелым хроническим энтеритом, при целиакии, тропическом спру, реже при терминальном илеите, лимфомах кишечника, радиационном поражении, у пациентов с гипотиреозом, при синдроме Имерслунд-Гресбека.

Конкурентный расход витамина В₁₂ наблюдается прежде всего при инвазии широким лентецом (Diphylobothniumlatum), при так называемом синдроме слепой кишки (blindloopsyndrome), когда в результате наложения анастомоза остаются участки тонкой кишки, через которые не проходит пища.В этих участках накапливается большое количество кишечной микробной флоры, которая поглощает витамин В₁₂. Такая же ситуация наблюдается при множественном дивертикулезе тонкой кишки.

Описаны случаи дефицита витамина В₁₂ при наследственном недостатке транскобаламина II, синдроме Золлингера-Эллисона у строгих вегетарианцев, лиц, длительно принимающих ПАСК, неомицин, большие дозы хлористого калия. В связи с тем, что витамин В₁₂ содержится в пище только животного происхождения, возникает вопрос о возможности витамин В₁₂ дефицитной анемии у вегетарианцев. Дефицит витамина В₁₂ у этой группы лиц развивается медленнее, чем при отсутствии внутреннего фактора, так как значительная часть витамина В₁₂ выделяется с желчью и при наличии внутреннего фактора повторно всасывается.

Патогенез.Изменения в кроветворении и клетках эпителия желудочно-кишечного тракта связаны с нарушением образования тимидина, и, следовательно, с нарушением образования ДНК, и, таким образом, с нарушением деления клетки.

Патогенез неврологических нарушений при витамин В₁₂-дефицитных анемиях сложен и пока изучен недостаточно (изменения в нервной системе не имеют отношения к нарушению синтеза ДНК, а связаны с нарушением обмена жирных кислот с нечетным количеством углеродных атомов).

Клиническая картина В₁₂-дефицитной анемиискладывается из поражения системы кроветворения (анемический синдром), пищеварительной и нервной системы (синдром фуникулярного миелоза).

Постепенно у больных развиваются утомляемость, слабость, сердцебиения, иногда загрудинная боль (стенокардия), одышка при физической нагрузке. Многие больные в течение ряда лет перед проявлением анемии жалуются на наличие диспепсических расстройств. Некоторые пациенты жалуются на боль в языке. Этот симптом был описан в 1901 г. W.Hunter. На языке обнаруживаются участки воспаления, иногда афты, атрофия сосочков. Больные чаще бывают полными, с одутловатым, а при выраженной анемии – бледно-желтушным лицом, у большинства выявляется легкая желтушность склер. Иногда определяется субфебрильная температура тела.

У ряда больных немного увеличена селезенка, а иногда и печень.

Желудочная секреция у большинства пациентов с дефицитом витамина В₁₂ резко снижена. Если причиной дефицита витамина В₁₂ служит приобретенное нарушение секреции внутреннего фактора Касла, то в желудочном соке полностью отсутствуют хлористоводородная кислота и пепсин.

Наиболее ранние симптомы поражения нервной системы –парестезии и нарушение чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущение холода, «ватных» ног, ползания мурашек, онемения в конечностях.

Редко отмечаются более глубокие нарушения: парезы и периферические параличи, нарушения глубокой чувствительности, исчезновение вибрационной и болевой чувствительности, нарушения функции тазовых органов, обоняния и вкуса, мышечная слабость и атрофия мышц.

При В₁₂-дефицитной анемии могут наблюдаться такие явления, как судорожные припадки, галлюцинации, нарушения памяти и ориентации в пространстве. Как правило, эти симптомы вызваны гипоксией мозга на фоне тяжелой анемии, а не собственно поражением центральной нервной системы.

Периферическая кровь.Высокий цветовой показатель. Макроцитарная анемия. В эритроцитах остатки ядерных субстанций, кольца Кебота, тельца Жолли, характерна базофильная пунктация эритроцитов (элементы РНК), количество ретикулоцитов снижено, реже - нормальное.

Тромбоцитопения носит умеренный характер, редко бывает глубже 100х10⁹/л тромбоцитов. Функции тромбоцитов сохраняются нормальными, поэтому кровоточивость наблюдается редко.

В большинстве случаев снижается количество лейкоцитов за счет снижения количества нейтрофилов, которые становятся более крупными, изменяется структура ядра зрелых клеток, характерна гиперсегментация ядер нейтрофилов.

Биохимический анализ крови: умеренная гипербилирубинемия (за счет непрямого билирубина до 28-47 мкмоль/л).

Определение содержания сывороточного витамина В₁₂.Нормальное содержание витамина В₁₂в сыворотке крови 200-1000 пг/мл, при В₁₂ дефицитной анемии уровень витамина В₁₂снижается до 10-150 пг/мл.

Диагностический поиск: ФГДС, RRS, ирригоскопия, колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы.ФГДС - атрофия слизистой оболочки желудка, подтверждаемая гистологическим исследованием.

Костномозговое поражение. В результате нарушения клеточного деления уменьшается синтез клеток в трех ростках: эритроидном, гранулоцитарном и тромбоцитарном - трехростковая цитопения. Одновременно качественно изменяются форма и структура клеток – мегалобластный тип кроветворения.

Диагностические критерии витамин В₁₂-дефицитной анемии:

- трехростковая цитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения);

- высокий цветовой показатель, гиперхромия эритроцитов;

- макроцитоз, мегалоцитоз;

- гиперсегментация ядер нейтрофилов, базофильная пунктация эритроцитов;

- окраска кожи лимонно-желтая;

- глоссит Гентера – ярко-красный лакированный язык (к специфическим жалобам относится – чувство жжения в языке);

- признаки поражения нервной системы (фуникулярный миелоз);

- мегалобластический тип кроветворения в костном мозге (стернальная пункция- основной метод верификации диагноза).

Дифференциальная диагностика при В₁₂-дефицитной анемии.

Дифференциальный диагноз проводится с другими анемиями, при которых также снижается содержание лейкоцитов и тромбоцитов и есть признаки повышенного гемолиза (повышение уровня билирубина, увеличение размеров селезенки). Повышенный гемолиз сочетается с тромбоцитопенией и лейкопенией при аутоиммунной панцитопении и при ПНГ (пароксизмальной ночной гемоглобинурии).

При аутоиммунной панцитопении чаще всего бывает положительным тест Кумбса, тромбоцитопения чаще дает геморрагический синдром. При ПНГ обнаруживается внутрисосудистый гемолиз, появление черной мочи, гемосидерина в моче, повышение свободного гемоглобина в плазме, снижение содержания гаптоглобина, а также обнаружение при ПНГ комплементчувствительного клона эритроцитов при помощи теста Хема и сахарозной пробы.

При появлении в костном мозге мегалобластов необходимо проводить дифференциальную диагностику с острым лейкозом (эритромиелозом).

Мегалобласты в костном мозге обнаруживаются при лечении цитостатическими препаратами – цитозаром.

Макроцитоз эритроцитов наблюдается при гепатитах, механической желтухе, у больных, перенесших спленэктомию.

Основной метод лечения - парентеральное введение витамина В₁₂. Для парентерально­го введения применяют цианкобаламин и оксикобаламин. Для лечения витамин В₁₂-дефицитной анемии цианкобаламин назначают по 1000 мкг в сутки. Препа­рат вводят внутримышечно в течение 4-6 недель. Гидроксикобаламин - через день по 1000 мкг (или 500 мкг ежедневно) в тече­ние 4 недель.

При фуникулярном миелозе – большие дозы витамина В₁₂ (до 2000 мкг ежедневно).

Фолиевая кислота при дефиците витамина В₁₂ не показана.

При низких запасах ви­тамина В₁₂ прием фолиевой кислоты может усилить не­врологическую симптоматику.

На 3-4-й день от начала лечения витамином В₁₂ начинает увеличиваться содержание ретикулоцитов. Максимальный подъем ретикулоцитов - на 5-8-й день в зависимости от выра­женности анемии (ретикулоцитарный криз).

После полной нормализации показателей кро­ви проводят закрепляющую терапию. В течение 2 мес. цианкобаламин вводят по 1000 мкг ежене­дельно, а затем - пожизненно по 1000 мкг 1 раз в месяц. Оксикобаламин - в течение первых двух месяцев 1 раз в 10 дней по 500 мкг, а затем пожизненно ежемесячно по 500 мкг.

Трансфузии эритроцитов следует применять лишь по жизненным показаниям - резкое нарушение гемодинамики, коматозное состояние.