Этиология и патогенез сахарного диабета 1-го типа

Сахарный диабет 1-го типа относят к заболеваниям многофакторной природы с полигенным типом наследования: для выявления заболевания необходимо сочетание генетических влияний с воздействием неблагоприятных факторов внешней среды. О генетической предрасположенности к сахарному диабету 1-го типа свидетельствуют данные семейных и близнецовых исследований: конкордантность по сахарному диабету у монозиготных близнецов гораздо выше, чем у дизиготных. Если один из монозиготных близнецов болен сахарным диабетом 1-го типа, то риск развития болезни для другого составляет от 30 до 50%. У родных братьев и сестер больных сахарным диабетом 1-го типа риск заболевания составляет примерно 5%, в то время как в популяции не превышает 0,2—0,4%. Риск для детей, оба родителя которых больны сахарным диабетом 1-го типа, равен 23%, т. е. значительно повышен.

Генетическая предрасположенность к сахарному диабету 1-го типа связана с носительством определенных антигенов системы HLA. Установлено, что у лиц белой расы, больных сахарным диабетом 1-го типа, часто — почти в 95% случаев, обнаруживаются антигены DR3 или DR4 или генотип DR3/DR4.

Генотип DR3/DR4 находят у этих больных почти в 40% случаев, а в популяции — не более 3%. Напротив, представительство антигенов DR2 и DR5 встречается редко, что возможно свидетельствует об их протекторном действии. За последние годы обнаружено, что и другие гены, участвующие в формировании иммунного ответа и расположенные на разных хромосомах, могут обусловливать предрасположенность к сахарному диабету 1-го типа: это гены, контролирующие процессинг антигенов в антигенпредставляющих клетках (хромосома 6), гены факторов некроза опухолей аир, гены белка, активирующего цитотоксические Т-лимфоциты (хромосома 2), ген, ответственный за синтез тяжелой цепи иммуноглобулина (хромосома 14), ген, кодирующий синтезТ-клеточного рецептора (хромосома 7).

Предполагается, что при сахарном диабете 1-го типа аутоиммунная реакция против бета-клеток может быть спонтанной или индуцированной — при этом имеет место или потеря иммунологической толерантности к поверхностным антигенам бета-клеток, или активация иммунного ответа на экспрессию бета-клетками под влиянием повреждающих факторов ранее скрытых или атипичных антигенов. В аутоиммунной реакции против бета-клеток участвует как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета.

В начале заболевания обнаруживается инфильтрация островков активированными лимфоцитами, главным образом Т-супрессорами и цитотоксическими Т-лимфоцитами (инсулит).

Обнаруживаются также В-лимфоциты, макрофаги, NK-лимфоциты. Эти клетки продуцируют цитокины: у-интерферон, фактор некроза опухолей бета и интерлейкин-1, которые оказывают прямое повреждающее действие на бета-клетки или опосредуют клеточные реакции против бета-клеток. Кроме того, под влиянием интерлейкина-1 повышается активность индуцированной NO-синтетазы и в бета-клетках возрастает продукция оксида азота, обладающего цитотоксическим действием, что приводит к дальнейшему повреждению бета-клеток. Показано, что при инсулите на бета-клетках появляются несвойственные им антигены HLA-DR; экспрессии аберрантных антигенов на поверхности бета-клеток способствуют фактор некроза опухоли и у-интерферон в присутствии высокой концентрации интерлейкина-1. Бета-клетка с аберрантными антигенами на поверхности сама становится аутоантигеном. Участие бета-клеток в аутоиммунном процессе подтверждается и тем фактом, что инсулит обнаруживается в конце доклинического периода или в начале явных клинических проявлений; после гибели всех бета-клеток островка клеточная инфильтрация уменьшается и инсулит стихает. При патоморфологическом исследовании у больных, погибших в начальном периоде заболевания от диабетической комы, обнаруживаются островки с нормальными клетками, островки с клеточной инфильтрацией и островки, в которых отсутствуют как бета-клетки, так и лимфоидная инфильтрация, однако сохраняются клетки, продуцирующие глюкагон и соматостатин.

В пользу иммунологической природы заболевания свидетельствует также обнаружение циркулирующих антител к инсулину и различным компонентам бета-клеток, причем они могут быть выявлены в крови за несколько (от 5 до 12) лет до начала заболевания. В крови у больных сахарным диабетом представлены антитела к цитоплазматическим антигенам бета-клеток, комплементфиксирующие антитела к цитоплазматическим антигенам бета-клеток, антитела к поверхностным антигенам, инсулину и проинсулину, глутаматдекарбоксилазе бета-клеток и ее изоформам, фосфотирозинфосфатазе секреторных гранул, к белку (фогрину) секреторных гранул и др. Более того, у части родственников больных сахарным диабетом также обнаруживаются различные типы антител, причем секреция инсулина у них прогрессивно снижается. Антитела к компонентам бета-клеток являются важнейшими маркерами скрыто протекающей аутоиммунной реакции, однако, считается, что они появляются в ответ на разрушение бета-клеток и, как полагают, не являются этиологическим фактором в развитии сахарного диабета. Тем не менее существование комплементфиксирующих антител к поверхностным антигенам бета-клеток и результаты исследований invitro указывают на их возможную роль и в развитии заболевания. Таким образом, показано, что при сахарном диабете 1-го типа, с одной стороны, бета-клетки могут приобретать антигенные свойства, экспрессируя на поверхности аномальные антигены, а с другой — у таких больных обнаружены признаки аутоиммунной реакции с участием клеточного и гуморального звена.

Классификация

Классификация Сахарный диабет — синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящей к нарушению всех видов обмена веществ, поражению сосудов (различныеангиопатии), нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях.

Сахарный диабет относится к генетическим заболеваниям, и эти механизмы четко принимают участие в этиологии и патогенезе сахарного диабета как типа 1, так и типа 2. Несмотря на то что сахарный диабет уже давно относят к генетическим болезням, частота и механизмы наследования сахарного диабета типа 1 и 2 различны. Начиная с 1972—1974 гг. многочисленными исследованиями было показано различие в частоте генов системы HLA и иммунологических показателях между двумя основными типами сахарного диабета: ювенильного и диабета взрослого типа.

В соответствии с рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ (1965) различали первичный (эссенциальный, идиопатический) и вторичный сахарный диабет. Первичный, генетически обусловленный сахарный диабет рассматривался как патогенетически единое заболевание, в развитии которого выделялись две фазы — относительной и абсолютной инсулиновой недостаточности. Следует указать, что еще в 1967 г. D. Rimon высказал предположение о гетерогенности сахарного диабета, которое было подтверждено результатами проведенных в последующем исследований в данной области. Это и послужило основанием для Комитета экспертов ВОЗ (1980) рассмотреть классификацию диабета, которая подробно была представлена ранее. В 1985 г. Исследовательская группа ВОЗ с учетом новых данных пересмотрела классификацию сахарного диабета, и до последнего времени во всем мире применялась классификация сахарного диабета, рекомендованная Комитетом экспертов ВОЗ по сахарному диабету (1985).

А. Клинические классы

I. Сахарный диабет.

1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗД).

2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗД):

а) у лиц с нормальной массой тела;

б) у лиц с ожирением.

3. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания.

4. Другие типы диабета, связанные с определенными состояниями и синдромами:

а) заболевания поджелудочной железы;

б) эндокринные заболевания;

в) состояния, вызванные приемом лекарственных препаратов или воздействием химических веществ;

г) аномалии инсулинов или его рецептора;

д) определенные генетические синдромы;

е) смешанные состояния.

II. Нарушенная толерантность к глюкозе:

а) у лиц с нормальной массой тела;

б) у лиц с ожирением;

в) выявляемая при определенных состояниях и синдромах.

III. Сахарный диабет беременных.

Б. Классы статистического риска (лица с нормальной толерантностью к глюкозе, но со значительно повышенным риском развития сахарного диабета):

а) предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе;

б) потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.