Антагонисты глутамат связывающего сайта

Изначальные вариации структуры ГАМК (γ‑аминомасляной кислоты) включают в себя удлинение цепи, соединяющей терминальные карбоксильные группировки. Этот прием часто используется в медицинской химии для конструирования антагонистов. Некоторые из удлиненных аналогов глутамата, например, α‑аминопробковая кислота, проявляют умеренную антагонистическую активность по отношению к рецепторам NMDA. Биоизостерическая замена карбоксильной группировки этих аналогов на фосфоновую и сульфоновую группировки показало, что наибольшей антагонистической активностью обладает 2‑аминофосфонокарбоновые кислоты.

В настоящее время они и являются наиболее изученным классом конкурентных антагонистов рецепторов NMDA. Среди удлиненных фосфоновых аналогов глутаминовой кислоты наибольшей антагонистической активностью обладают нечетные члены ряда. Когда n = 3 мы имеем 2‑амино‑5‑фосфоновалериановую кислоту, при n = 5 - 2‑амино‑7‑фосфоноэнантовую кислоту. Кислоты с n = 4 и n = 6 значительно слабее. L‑изомеры всех указанных соединений менее активны.

Конструирование структурно жестких аналогов ω‑аминофосфонкарбоновой кислоты привело к созанию новых структурных типов антагонистов, например, циклобутанкарбоновые кислоты – сильные антагонисты рецепторов NMDA.

Из ароматических аналогов аминодикарбоновых кислот (более жесткий цикл) умеренной антагонистической активностью обладает 4‑карбоксифенилглицин, который является соединением лидером для многочисленных структурных модификаций.

Введение карбоксильной группы в положение 3 бензольного кольца приводит к резкому повышению антагонистической активности, но одновременно расширяет спектр действия полученного соединения, которое приобретает свойство слабого агониста AMPA каинатных рецепторов.

Еще один структурный класс антагонистов рецепторов NMDA: фосфорилированные производные фенилаланина или дифенилаланина. Производные дифенила являются одними из самых сильных антагонистов описанных на сегодня.

Эффект максимальный, когда R = 2Cl.

Суммируя данные о конструировании антагонистов глутаминового сайта рецепторов NMDA можно выделить следующие закономерности:

1) Относительно длинная цепочка (3-6 метиленовых групп), соединяющая терминальные кислотные функции.

2) Предпочтительно замещение одной карбоксильной группы на фосфоновую.

3) Предпочитать D‑конфигурацию хирального центра.