Патофизиология наследственных болезней

Наследственность - это присущее всем организмам свойство обеспечивать в ряде поколений преемственность одинаковых признаков и особенностей развития - морфологической, физиологической и биохимической организации живых существ, характера их индивидуального развития (онтогенеза).

Классификация наследственных болезней: доминантные и рецессивные; спонтанные и индуцированные.

Спонтанные мутации - не ясна причина, но оказывает влияние радиационный фон, химические мутагены, ошибки репликации в структуре ДНК. Но спонтанный мутагенез уровновешивается способностью организма к выведению (элиминации) этих структур сохраняется равновесие, но с возрастом мутагенез нарастает.

Индуцированный мутагенез - при внешнем воздействии элиминации, как защиты, уже недостаточно.

В настоящее время актуальность учения о наследственности все больше возрастает, поскольку постоянно выдвигаются на повестку дня социальные проблемы генетики человека:

а) развивается генная инженерия, получение наиболее полноценного поколения,

б) философские взгляды на основы наследственности используются буржуазными идеологами для объяснения различных философских направлений,

в) успехи борьбы со злокачественными опухолями тесно связаны с успехами в области генетики,

г) успехи в области генетики открывают перспективы в области освоения космического пространства,

д) все более актуальной становится проблема профилактики и лечения наследственных заболеваний, число которых непрерывно увеличивается.

Частота наследственных заболеваний увеличилась по следующим причинам:

1. Резко снизилась (в 10-12 раз) детская смертность, что ведет к выявлению мутантов (лиц с наследственной патологией) в более позднем возрасте.

2. Резко увеличилась продолжительность жизни больных людей (например, раньше при сахарном диабете женщины умирали, а сейчас живут и рожают детей, больных диабетом.

Методы изучения наследственных болезней:

1. Генеалогический - изучение родословных семей в ряде поколений.

2. Близнецовый. Близнецы бывают похожие, монозиготные, идентичные, одинаковые - конкордантные, даже линии на коже ладони расположены однотипно, а есть и непохожие, неодинаковые, дискордантные - дизиготные. Установлено, что у истинных конкордантных близнецов чаще бывает одна и та же патология, поскольку они развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки путем ее расщепления. Иногда это расщепление бывает неполным и, хотя развиваются два самостоятельных организма (2 человека), но они могут быть соединены между собой.

3. Географический и популяционно-статистический.

4. Кариологические исследования половой принадлежности клеток организма - эпителия, лейкоцитов.

5. Исследование генетики соматических клеток при их скрещивании при культивировании в питательной среде in vitro - получение гибридом опухолевых и плазматических клеток -наработка антител.

6. Иммунологические исследования - патология генов, ответственных за выработку определенных факторов - предсказание риска отторжения пересаженных тканей.

7. Иммуногематологические исследования - определение групп крови.

8. Биохимические исследования - определение ферментов или их продуктов.

Чрезвычайно важна ранняя диагностика. Сейчас применяют скрининг-тесты - экспресс-диагностика. Вводится положение о том, чтобы у всех родившихся была исследована кровь на фенилкетонурию, галактоземию и др. Механизм передачи энзимопатий - рецессивный, т.е. папа и мама могут быть здоровы, а ребенок может быть болен. При подозрении во время беременности делается амниоцитодиагностика (исследования амниотической жидкости в 12-16 недель беременности) и при угрозе заболевания - прерывание.

Виды мутаций:

1. Хромосомные аберрации : а) делеция - утрата хромосом, б) дубликация - удлинение хромосомы за счет повторения сегмента, в) транслокация - перенос части хромосомы на другую, г) инверсия - перевертывание сегментов хромосомы. Такие дети погибают.

Доминантные болезни: синдактилия - сращение пальцев, брахидактилия - укорочение пальцев, полидактилия - многопалость, ахондроплазия - укорочение рук и ног, нарушение роста хрящей длинных трубчатых костей (а голова и туловище нормальные).

Рецессивные болезни (частая причина кровные браки. Могут быть изоляты по 1 признаку: имущественному, классовому, религиозному, кастовому, сословному, профессиональному, образовательному.

Наследственные болезни по рецессивному типу:

1) связанные с полом - гемофилия, дальтонизм, всего 60 заболеваний.

2) не связанные с полом - носители генов аутосомы - аутосомные болезни: заячья губа, волчья пасть, микроцефалия, ихтиоз (кожа как рыбья чешуя), нарушения аминокислотного обмена - альбинизм, фенилкетонурия.

Проявление болезни зависит от свойств генов:

1) пенетрантность (частота проявления патологического признака),

2) плейотропия - влияние гена на многие другие признаки организма,

3) экспрессивность - интенсивность проявления признака может быть - усилена или ослаблена.

Хромосомные болезни - или аномалии - нарушение нормального распределения при редукционном делении XX хромосом женщины.

Патология половых хромосом: 4 типа хромосомных болезней:

XXY - синдром Клейнфельтера - мужской пол, высокий рост, астеничное телосложение, длинные ноги, инертность, часто умственная отсталость, снижение сперматогенеза, бесплодие. Это хроматинположительные мужчины с половым хроматином в эпителии, лейкоцитах (у здоровых его нет).

X - синдром Шершевского-Тернера-Бонневи-Ульриха - женщина низкорослая 125-140 см., инфантилизм, аменорея, бесплодие, отсутствие вторичных половых признаков, хроматинотрицательные.

XXX - синдром трисомии впервые описан у женщины с наличием двух телец полового хроматина, проявляется гипофункцией яичников, часто бесплодием, умственной отсталостью.

Y - не жизнеспособен, т.к. нет X-хромосомы. Моносомия по X-признаку.

Нарушение хромосомного комплекта аутосом у человека описаны в виде трисомии по 21 паре, 13-15, 17, 18 и 22. Трисомия по 21 паре хромосом - болезнь Дауна - одинаково часто встречается у мужчин и женщин. В соматических клетках у детей 47 хромосом, это разновидность детской олигофрении. Она проявляется: умственная отсталость, малый размер черепа, плоский затылок, микробрахицефалия (дети одной матери), косое расположение глаз, отсталость в росте, короткие конечности, недоразвитие половых органов. Нерасхождение 21 пары и возникновение болезни Дауна:

а) поздняя беременность (19 лет - 0,04%, 45-49 лет-2,17%=более чем в 50 раз),

б) условия жизни (у женщин в концлагерях - 0,9% (обычно 0,15-0,2%), чаще в городе-0,16%, на селе 0,12%).

Нерасхождение других аутосом - может быть моносомичные и трисомичные, всего 44 аномальных наследственных конституционных типа.

Может быть одновременно XXY Клейнфельтера и +21 пара Дауна. Интересно, что трисомия всего хромосомного комплекта дает менее резкие отклонения.

Нерасхождение может быть при делениях, дроблениях и закладке признаков.

Трисомия 13 пары ведет к возникновению синдрома Патау (это сублетальная аномалия) - микроцефалия, пороки сердца в 100%, дети живут около 100 дней.

Трисомия 18 пары синдром Эдвардса (так же сублетальная аномалия, живут от 2 до 10 месяцев, характерна микроцефалия, пороки развития полости рта, идиотизм, пороки сердца.

Уровни проявлений наследственных мутаций :

1) морфологический - волчья пасть, пороки сердца, многопалость,

2) физиологический - гипертония, диабет, гемофилия, дальтонизм, опухоли,

3) биохимический (энзимопатии) - нарушение обмена веществ, галактоземия, алкаптонурия, фенилкетонурия.

Принципы диагностики:

1. Исследование кариотипа - брать клетки из амниотической жидкости.

2. Массовые биохимические исследования - скрининг на выявление фенилкетонурии, муковисцидоза.

3. Экспресс-анализ мочи и кала.

4. Массовые скрининг-иммунологические исследования.

5. Генетические исследования в культуре клеток.

Признаки наследственной патологии:

1. Затяжные заболевания и отсутствие эффекта от терапии.

2. Наличие врожденной патологии.

3. Генеалогические исследования.

Лечение - для некоторых обменных заболеваний диета, замещение недостающих факторов, подсадка генов, отвечающих за выработку необходимых ферментов.

Пути профилактики:

1. Ранняя диагностика и лечение (исключение пищи фенилаланила, галактозы).

2. Профилактика:

а) на фенотипическом уровне атеросклероза, гипертонии, подагры,

б) на генотипическом - изучение родословных, консультации по поводу риска иметь ребенка с дефектом.

Принципы патогенетической терапии наследственных болезней. Главной задачей является фенотипическая коррекция, которая, несмотря на сохранение мутантного генотипа, позволила бы вести комфортабельный и здоровый образ жизни.

1) диетическое ограничение субстрата,

2) возмещение дефицита конечного продукта,

3) истощение накапливающихся веществ (холестерина, цистина, меди, железа, мочевой кислоты фармакологическими средствами),

4) усиление активности ферментов,

5) замещение мутантного белка,

6) трансплантация органов,

7) хирургическое вмешательство,

8) коррекция гормонального дисбаланса,

9) гензамещающая терапия.