Семейство ВИП: секретин, глюкагон.

3 Семейство аргинил-вазопрессина: вазопрессин, окситоцин.

Кроме того, установлено, что мет-энкефалин и лей-энкефалин имеют предшественников в виде препроэнкефалина А и препроэнкефалина В, соответственно. Протеолиз в данном случае – не инактивация, а трансформация активности.

Механизм действия нейропептидов.Характерной особенностью регуляторных пептидов является полифункциональность (по механизму и характеру эффектов) и образование регуляторных цепей (каскадов). В целом механизмы действия пептидов можно разделить на две группы: синаптические и внесинаптические.

1. Синаптические механизмы действия пептидов могут выражаться в нейромедиаторной или нейромодуляторной функции.

Нейромедиатор (нейротрансмиттер) – вещество, которое высвобождается из пресинаптической терминали и действует на следующую – постсинаптическую мембрану, т.е. выполняет передаточную функцию. Установлено, что некоторые пептиды выполняют эту функцию через пептидергические рецепторы, имеющиеся на нейронах (их телах или терминалях). Так, гипоталамический рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (люлиберин) в синаптических ганглиях лягушки выделяется при стимуляции нерва посредством кальций-зависимого процесса и вызывает поздний медленный возбуждающий постсинаптический потенциал.

В отличие от «классических» нейротрансмиттеров (норадреналина, дофамина, серотонина, ацетилхолина), пептиды, выполняющие передаточную функцию, характеризуются высокой аффинностью рецепторов (что может обеспечить более дистантное действие) и продолжительным (десятки секунд) действием в связи с отсутствием ферментных систем инактивации и обратного депонирования.

Нейромодулятор, в отличие от нейротрансмиттера, не вызывает самостоятельного физиологического эффекта в постсинаптической мембра­не, но модифицирует реакцию клетки на нейромедиатор. Таким образом, нейромодуляция – не передаточная, а регуляторная функция, которая может осуществляться как на пост-, так и на пресинаптическом уровне.

Виды нейромодуляции:

1 контроль выделения нейротрансмиттера из терминалей;

2 регуляция кругооборота нейротрансмиттера;

3 модификация эффекта «классического» нейротрансмиттера.

2. Внесинаптическое действие пептидов реализуется несколькими путями.

А. Паракринное действие (паракриния) – осуществляется в зонах межклеточного контакта. Например, соматостатин, выделяемый D-клетками островковой ткани поджелудочной железы, выполняет паракринную функцию в контроле секреции инсулина и глюкагона β- и α-клетками соответственно, а кальцитонин – в контроле секреции йодсодержащих гормонов щитовидной железой.

Б. Нейроэндокринное действие – осуществляется через выделение пептида в кровяное русло и его влияние на клетку-эффектор. Примерами могут служить соматостатин и другие гипоталамические факторы, выделяемые в медиальной эминенции из некоторых терминалей в портальный кровоток и контролирующие секрецию гипофизарных гормонов.

В. Эндокринное действие. В данном случае пептиды выделяются в общий кровоток и действуют как дистантные регуляторы. Этот механизм включает компоненты, обязательные для «классических» эндокринных функций, – транспортные белки и рецепторы клеток-мишеней. Так установлено, что в качестве переносчиков-стабилизаторов используются: нейрофизины – для вазопрессина и окситоцина, некоторые альбумины и глобулины плазмы – для холецистокинина и гастрина. Что касается рецепции, то существование обособленных рецепторов установлено для опиоидных пептидов, вазопрессина, ВИП. В качестве вторичных мессенджеров могут использоваться циклические нуклеотиды, продукты гидролиза фосфоинозитидов, кальций и кальмодулин с последующей активацией протеинкиназы и контролем фосфорилиро-вания белков-регуляторов трансляции и транскрипции. Кроме того, описан механизм интернализации, когда регуляторный пептид вместе с рецептором проникает в клетку посредством механизма, близкого к пиноцитозу, и происходит передача сигнала в геном нейрона.

Для регуляторных пептидов характерно образование сложных цепей или каскадов в результате того, что образующиеся из основного пептида метаболиты тоже функционально активны. Этим объясняют длительность эффектов короткоживущих пептидов.

Функции регуляторных пептидов.

1. Боль. Целый ряд пептидов влияет на формирование боли как сложного психофизиологического состояния организма, включающего само болевое ощущение, а также эмоциональные, волевые, двигательные и вегетативные компоненты. При этом пептиды включены как в ноцицептивную, так и в антиноцицептивную систему. Так, вещество Р, соматостатин, ВИП, холецистокинин и ангиотензин обнаружены в первичных сенсорных нейронах, причем вещество Р является нейротрансмиттером, выделяемым определенными классами афферентных нейронов. В то же время, энкефалины, вазопрессин, ангиотензин и родственные опиоидные пептиды обнаружены в нисходящем супраспинальном пути, идущем к задним рогам спинного мозга и оказывающем тормозное действие на ноцицептивные пути (анальгетический эффект).

2. Память, обучение, поведение. Получены данные о том, что фрагменты АКТГ (АКТГ 4-7 и АКТГ 4-10), лишенные гормональных эффектов, иα-меланоцитостимулирующий гормон улучшают кратковременную память, а вазопрессин вовлечен в формирование долговременной памяти. Введение в мозговые желудочки антител к вазопрессину в течение часа после сеанса обучения вызывает забывание. Кроме того, АКТГ 4-10 улучшает внимание.

Установлено влияние ряда пептидов на пищевое поведение. Примерами могут служить усиление пищевой мотивации под действием опиоидных пептидов и ослабление – под действием холецистокинина, кальцитонина и кортиколиберина.

Опиоидные пептиды оказывают значительное влияние на эмоциональные реакции, являясь эндогенными эйфоригенами.

ВИП оказывает снотворное, гипотензивное и бронхолитическое действие. Тиролиберин дает психотонизирующий эффект. Люлиберин, кроме выполнения командной функции (стимуляция гонадотропов передней доли гипофиза), регулирует половое и родительское поведение.

3. Вегетативные функции. Целый ряд пептидов участвует в контроле уровня артериального давления. Это ренин-ангиотензиновая система, все компоненты которой присутствуют в мозге, опиоидные пептиды, ВИП, кальцитонин, атриопептид, обладающий сильным натрийуретическим эффектом.

Описаны изменения терморегуляции под действием некоторых пептидов. Так, внутрицентральное введение тиролиберина и Р-эндорфина вызывает гипертермию, в то время как введение АКТГ и α-МСГ – гипотермию.

4. Стресс. Заслуживает большого внимания тот факт, что ряд нейропептидов (опиоидные пептиды, пролактин, пептиды эпифиза) относят к антистрессорной системе, поскольку они ограничивают развитие стрессорных реакций. Так, в экспериментах с различными моделями показано, что опиоидные пептиды ограничивают активацию симпатического отдела нервной системы и всех звеньев гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, предупреждая истощение этих систем, а также нежелательные последствия избытка глюкокортикоидов (угнетение воспалительной реакции и тимико-лимфатической системы, появление язв желудочно-кишечного тракта и др.). Антигипоталамические факторы эпифиза тормозят образование либеринов и секрецию гормонов передней доли гипофиза. Снижение активации гипоталамуса ограничивает гиперсекрецию вазопрессина, оказывающего повреждающее действие на миокард.

5. Влияние на иммунную систему. Установлены двусторонние связи между системой регуляторных пептидов и иммунной системой. С одной стороны, в настоящее время достаточно изучена способность многих пептидов модулировать иммунные ответы. Известны супрессия синтеза иммуноглобулинов под действием β-эндорфина, энкефалинов, АКТГ и кортизола; угнетение секреции интерлейкина-1 (ИЛ-1) и развитие лихорадки под влиянием α-меланоцитостимулирующего гормона. Установлено, что вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) тормозит все функции лимфоцитов и их выход из лимфоузлов, что расценивается как новая форма иммуномодуляции. В то же время, целый ряд пептидов оказывает стимулирующее действие на иммунную систему, вызывая увеличение синтеза иммуноглобулинов и γ-интерферона (β-эндорфин, тиротропный гормон), усиление активности естественных клеток-киллеров (β-эндорфин, энкефалины), увеличение пролиферации лимфоцитов и выделение лимфокинов (субстанция Р, пролактин, гормон роста), повышение продукции супероксидных анионов (гормон роста). Описаны рецепторы лимфоцитов к ряду гормонов.

С другой стороны, иммуномедиаторы влияют на обмен и выделение гипоталамических нейротрансмиттеров и рилизинг-гормонов. Так, регуляторный лейкопептид ИЛ-1 способен проникать в мозг через участки повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера и стимулировать секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона (в присутствии простагландина) с последующей стимуляцией выделения АКТГ и кортизола, которые тормозят образование ИЛ-1 и иммунный ответ.

Одновременно, через выделение соматостатина, ИЛ-1 угнетает секрецию ТТГ и гормона роста. Таким образом, иммунопептид выполняет роль триггера, который, замыкая механизм обратной связи, предупреждает избыточность иммунного ответа.

Согласно современным представлениям, полный регуляторный круг между нейроэндокринными и иммунными механизмами включает также пептиды, общие для обеих систем. В частности, показана способность гипоталамических нейронов секретировать ИЛ-1. Выделен ответственный за его продукцию ген, экспрессия которого индуцируется бактериальными антигенами и кортикотропином. Описаны нейрональные пути в медиобазальный гипоталамус человека и крысы, содержащие ИЛ-1 и ИЛ-6, а также гипофизарные клетки, выделяющие эти пептиды.

Таким образом, иммуномедиаторы могут регулировать функции передней доли гипофиза через:

1 эндокринный механизм (циркулирующие в крови лимфокины активированных лимфоцитов);

2 нейроэндокринные эффекты, реализуемые интерлейкинами гипоталамуса через тубероинфундибулярную портальную систему;

3 паракринный контроль в самом гипофизе.

С другой стороны, результаты иммунохимических и молекулярных исследований показали, что иммунокомпетентные клетки секретируют многие пептиды и гормоны, связанные с эндокринной и нейрональной активностью: лимфоциты и макрофаги синтезируют АКТГ; лимфоциты – гормон роста, пролактин, ТТГ, энкефалины; мононуклеарные лимфоциты и тучные клетки – ВИП, соматостатин; клетки тимуса – аргинин, вазопрессин, окситоцин, нейрофизин. При этом секретируемые лимфоцитами гипофизарные гормоны регулируются теми же факторами, что и гипофиз. Например, секреция АКТГ лимфоцитами угнетается глюкокортикоидами и стимулируется кортикотропин-рилизинг-гормоном. Предложена концепция, согласно которой выделение лимфоцитами перечисленных гормонов обеспечивает аутокринную и паракринную регуляцию локальной иммунной реакции.

Таким образом, функции трех главных регуляторных систем – нервной, эндокринной и иммунной – интегрированы в сложные регуляторные круги, функционирующие по принципу обратной связи. При этом периферические лимфоциты, если следовать концепции Д. Блэлока, обеспечивают чувствительный механизм, посредством которого распознаются некогнитивные стимулы (чужеродные вещества) и мобилизуются нейроэндокринные адаптивные ответы.