Органы с инкреторной функцией клеток

3. Транспорт гормонов. Секретируемый гормон попадает во внутреннюю среду организма, преимущественно в кровь, и транспортируется далее. Большинство гормонов образует в крови комплексные соединения с белками плазмы. Часть этих белков – специфические транспортные протеины (например, транскортин, связывающий гормоны коры надпочечников), часть – неспецифические (например, γ-глобулины). Комплексирование с белками – обратимый процесс. Кроме того, часть гормонов связана в крови с форменными элементами, в частности эритроцитами.

Образование связанной формы гормонов имеет большое физиологическое значение. Во-первых, это предохраняет организм от избыточного накопления в крови (и, следовательно, влияния на ткани) свободных гормонов. Во-вторых, связанная форма гормона является его физиологическим резервом. В-третьих, связывание с белками способствует защите гормона от разрушения ферментами, т.е. продлевает его жизнь. Наконец, комплексирование с белками препятствует фильтрации мелкомолекулярных гормонов через почечные клубочки и тем самым удерживает эти важные регуляторные продукты в организме.

4. Распознавание гормонального сигнала. После поступления в периферические органы гормоны, как правило, освобождаются от белкового компонента и, фиксируясь на определенных рецепторах клеток, воспринимающих данный гормон (клетках-мишенях), осуществляют свое специфическое действие. В процессе периферического действия гормонов происходят их различные превращения.

При этом возможно образование новых гормональных продуктов, нередко более активных или производящих иное биологическое действие, чем исходный гормон. Так, гормон щитовидной железы тироксин может в тканях превращаться в трийодтиронин – более активный гормон этой же железы. Андрогены (мужские половые гормоны) превращаются в гипоталамусе в эстрогены – женские половые гормоны. Трансдукция гормонального сигнала в биологический ответ органически связана с механизмом действия этого гормона.

Действие любого гормона на клетки-мишени всегда начинается с взаимодействия его с определенными компонентами клетки. Это явление называется рецепцией гормона, а клеточные компо­ненты, взаимодействующие с гормоном, – рецепторами. Рецепторами гормонов являются кислые крупномолекулярные олигопептиды.

Структура рецепторной молекулы характеризуется асимметричностью. Выделяют три ее участка:

1 связывающий гормон;

2 эффекторный, передающий гормональный сигнал на внутриклеточные механизмы, т.е. осуществляющий трансдукцию сигнала в биологический ответ;

3 сопрягающие первый и второй участки.

Рецепторы располагаются либо внутриклеточно, либо на поверхности цитоплазматической мембраны. Внутриклеточные рецепторы связывают стероидные и тироидные гормоны, мембранные рецепторы – остальные гормоны. Считается также, что функция распознавания специфического гормонального сигнала у всех клеток для всех гормонов осуществляется мембранным рецептором, а после связывания гормона с со­ответствующим ему рецептором дальнейшая роль гормон-рецепторного комплекса для пептидных и стероидных гормонов различна.

У пептидных, белковых гормонов и катехоламинов гормон-рецепторный комплекс приводит к активации мембранных ферментов и образованию различных вторичных посредников (мессенджеров) гормонального регуляторного эффекта, реализующих свое действие в цитоплазме, органоидах и ядре клетки.

Известны четыре системы вторичных посредников:

1 аденилатциклаза – циклический аденозинмонофосфат (цАМФ);

2 гуанилатциклаза – циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ);

3 фосфолипаза С – инозитолтрифосфат (ИТФ);

4 ионизированный кальций.

1. Система «аденилатциклаза–цАМФ». Мембранный фермент аденилатциклаза может находиться в двух формах – активированной и инактивированной. Активация аденилатциклазы происходит под влиянием гормон-рецепторного комплекса, образование которого приводит к связыванию гуанилового нуклеотида (ГТФ) с особым регуляторным стимулирующим белком (GS-белок), после чего GS-белок вызывает присоединение магния к аденилатциклазе и ее активацию. Так действуют активизирующие аденилатциклазу гормоны глюкагон, тиротропин, паратирин, вазопрессин, гонадотропин и др. Некоторые гормоны, напротив, подавляют аденилатциклазу (соматостатин, ангиотензин-II и др.).

Под влиянием аденилатциклазы из АТФ синтезируется цАМФ, вызывающий активацию протеинкиназ в цитоплазме клетки, обеспечивающих фосфорилирование многочисленных внутриклеточных белков. Это изменяет проницаемость мембран, т.е. вызывает типичные для гормона метаболические и, соответственно, функциональные сдвиги. Внутриклеточные эффекты цАМФ проявляются также во влиянии на процессы пролиферации, дифференцировки, на доступность мембранных рецепторных белков молекулам гормонов.

2. Система «гуанилатциклаза–цГМФ». Активация мембранной гуанилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-рецепторного комплекса, а опосредованно через ионизированный кальций и оксидантные системы мембран. Так реализуют свои эффекты натрийуретический гормон предсердий – атриопептид, тканевой гормон сосудистой стенки. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ противоположны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокращений гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ.

3. Система «фосфолипаза С–инозитолтрифосфат». Гормон-рецепторный комплекс с участием регуляторного белка G ведет к активации мембранного фермента фосфолипазы С, вызывающей гидролиз фосфолипидов мембраны с образованием двух вторичных посредников – инозитолфосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат вызывает выход ионизированного кальция из внутриклеточных депо. Последний, связываясь с белком кальмодулином, обеспечивает активацию протеинкиназ и фосфорилирование внутриклеточных структурных белков и ферментов. Диацилглицерол также активирует и завершает процесс фосфорилирования других белков, одновременно реализуя и второй путь гормонального эффекта: через образование арахидоновой кислоты, являющейся источником мощных по метаболическим и физиологическим эффектам веществ – простагландинов и лейкотриенов.

Через рассмотренные системы вторичных посредников реализуются эффекты адреналина, вазопрессина, ангиотензина-II, соматостатина, окситоцина и некоторых других гормонов.

4. Система «кальций–кальмодулин». Ионизированный кальций поступает в клетку после образования гормон-рецепторного комплекса либо из внеклеточной среды за счет активирования медленных кальциевых каналов (например, в миокарде), либо из внутриклеточных депо под влиянием вышеописанных внутриклеточных процессов. В цитоплазме немышечных клеток кальций связывается со специальным белком – кальмодулином, а в мышечных клетках роль кальмодулина выполняет тропонин С. Связанный с кальцием кальмодулин активирует многочисленные протеинкиназы, обеспечивающие фосфорилирование белков. Кратковременное увеличение в клетке количества кальция и его связывание с кальмодулином является стимулом для многочисленных физиологиче­ских процессов – сокращения мышц, секреции гормонов и выделения медиаторов, синтеза ДНК, изменения подвижности клеток, активности ферментов, транспорта веществ через мембраны.

У стероидных гормонов мембранный рецептор обеспечивает специфическое узнавание гормона и его перенос в клетку. В цитоплазме имеется особый цитоплазматический белок-рецептор, с которым связывается гормон. Эта связь с рецепторным белком необходима для поступления стероидного гормона в ядро, где происходит его взаимодействие с третьим ядерным рецептором, связывание комплекса «гормон–ядерный рецептор» с хроматиновым акцептором, специфическим кислым белком и ДНК, что влечет за собой активацию транскрипции мРНК, синтез транспортных и рибосомальных РНК, транспорт мРНК в цитоплазму, трансляцию мРНК с синтезом белков и ферментов в рибосомах. Все эти явления требуют длительного присутствия гормон-рецепторного комплекса в ядре. Однако эффекты стероидных гормонов проявляются не только через несколько часов, часть из них возникает быстро, в течение нескольких минут. Это такие эффекты, как повышение проницаемости мембран, усиление транспорта глюкозы и аминокислот, освобождение лизосомальных ферментов, сдвиги энергетики митохондрий и, кроме того, увеличение цАМФ и ионизированного кальция. Таким образом, вполне обоснован взгляд, приверженцы которого считают, что мембранный рецептор стероидных гормонов не только выполняет функцию «узнавания» молекулы гормона, но и, подобно рецепторам пептидных гормонов, активирует систему вторичных посредников в клетке.

Пептидные гормоны также обладают способностью избирательно влиять на транскрипцию генов в ядре клетки. Этот эффект может быть реализован не только с поверхности клетки за счет вторичных посредников, но и путем поступления гормонов внутрь клетки за счет интернализации гормон-рецепторного комплекса (благодаря эндоцитозу).

Феномен интернализации гормон-рецепторных комплексов и уменьшения тем самым количества рецепторов к гормону на мембране клетки позволяет понять механизм снижения чувствительно­сти эффектора при избыточном количестве гормональных молекул, или феномен десенситизации эффектора. Это явление, по сути, является отрицательной обратной регуляторной связью на уровне эффектора. Противоположное явление – сенситизация, или повышение чувствительности к гормонам, может быть обусловлено увеличением числа свободных рецепторных мест на мембране как за счет падения интернализации, так и в результате «всплывания» активных связывающих участков рецепторов. Таким образом, гормоны передают клетке информационные сигналы, а сама клетка способна регулировать степень восприятия гормонального контроля.

5. Трансдукция гормонального сигнала в биологический ответ. Различают 5 видов действия гормонов на ткани-мишени: метаболическое, морфогенетическое, кинетическое, корригирующее, реактогенное.

Метаболическое действие. Сдвиги метаболизма, вызываемые гормонами, лежат в основе изменения функции клеток, ткани и органа. Морфогенетическое действие – влияние гормонов на процес­сы формообразования, дифференцировки и роста структурных элементов. Примерами могут служить влияние соматотропина на рост тела и внутренних органов, влияние половых гормонов на развитие вторичных половых признаков. Кинетическое действие – способность гормонов запускать деятельность эффектора, включать реализацию определенной функции. Например, окситоцин вызывает сокращение мускулатуры матки, адреналин запускает механизм распада гликогена в печени и выход глюкозы в кровь, вазопрессин включает механизм обратного всасывания воды в собирательных трубочках нефронов. Корригирующее действие – изменение деятельности органов или процессов, которые происходят и в отсутствие гормона. Примерами корригирующего действия гормонов являются влияние адреналина на частоту сердечных сокращений, активация окислительных процессов тироксином, уменьшение обратного всасывания ионов калия в почках под влиянием альдостерона. Разновидностью корригирующего действия является нормализующий эффект гормонов, когда их влияние направлено на восстановление измененного или даже нарушенного процесса. Например, при исходном превалировании анаболических процессов белкового обмена глюкокортикоиды вызывают катаболический эффект, но если исходно преобладает распад белков, глюкокортикоиды стимулируют их синтез. Реактогенное действие – способность гормона менять реактивность ткани к действию того же гормона, других гормонов или медиаторов нервных импульсов. Так, например, тироидные гормоны усиливают эффекты катехоламинов, кальций-регулирующие гормоны снижают чувствительность дистальных отделов нефрона к действию вазопрессина. Разновидностью реактогенного действия гормонов является пермиссивное действие, предполагающее способность одного гормона давать возможность реализоваться эффекту другого гормона. Так, например, глюкокортикоиды обладают пермиссивным действием по отношению к катехоламинам (для реализации эффектов адреналина необходимо присутствие малых количеств кортизола); инсулин обладает пермиссивным действием по отношению к соматотропину и т.д.

6. Гашение гормонального сигнала. Данный механизм действует с целью нормализации гормонального сигнала (при его задержке возникает опасность избыточного напряжения многих функций).

Существуют многочисленные механизмы гашения гормонального сигнала. Прежде всего, это уменьшение биосинтетической и секреторной активности самих гормон-продуцирующих клеток. Наряду с этим происходит разрушение (катаболизм) части выделенных гормонов. В результате значительная доля гормонов исчезает из крови после того, как они высвободились из гранул. Ферменты печени инактивируют гормоны путем дезаминирования и метилирования. В процессе инактивации как гормоны, так и продукты их катаболизма конъюгируются в печени с глюкуроновой и серной кислотами, что увеличивает их водорастворимость и облегчает последующее выделение через почки.

Часть свободных и конъюгированных гормонов поступает в желчь и выводится из организма через кишечник. Гашению гормонального сигнала способствует описанная выше десенситизация тканей при длительно повышенном уровне гормона в крови. В ряде случаев образуются антитела к гормонам и другие ингибиторы, тормозящие биологический эффект.

Снижение активности гормонального сигнала достигается и в результате секреции контррегуляторных гормонов, т.е. гормонов противоположного действия. Например, избыток инсулина вызывает гипогликемию, которая, в свою очередь, индуцирует секрецию контринсулярных гормонов. Еще одним важным физиологическим механизмом гашения гормонального сигнала является торможение секреции по принципу обратной связи.