Биохимические предпосылки получения лекарственных веществ в ряду фенилалкиламинов.

Установлено, что метаболит анаприлина - 4-оксианаприлин - обладает высокой активностью как β-адреноблокатор:

Вещество относится к противопаркинсоническим дофаминергическим препаратам, производным оксифенилалифатических аминокислот.

Общая формула ОФ АМК

а б

Группа препаратов относится к катехоламинам. Наиболее важны орто-фенольная группа (а) и аминокислотная группа (б).

Биогенное вещество этого ряда – диоксифенилаланин – дофамин Dophaminum (допамин, Dopaminum).

2-(3,4-диоксифенил)-этиламин или окситирамин.

В организме получается из тирозина через стадию ферментативного гидроксилирования с образованием гидроксифенилалифатической аминокислоты (леводопы, ДОФА и ДОПА). Затем ДОФА метаболизирует (через стадию декарбоксилирования) в дофамин, который является предшественником адреналина.

Схема метаболизма

С³-гидроксилирование

Гидроксилирование

При паркинсонизме снижается содержание дофамина в базальных ганглиях мозга. В связи с этим, для лечения паркинсонизма применяют вещества, которые повышают содержание этого амина в ЦНС. Сам дофамин в качестве лекарственного препарата не применяется, т.к. он трудно проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Оказалось, что вместо дофамина может быть применен его предшественник – ДОФА, который при пероральном введении легко всасывается и, проникая в ЦНС, декарбоксилируется, превращаясь в дофамин. При этом происходит стимуляция дофаминовых рецепторов, что усиливает лечебное действие.

Лекарственные препараты:

I. Леводопа (ДОФА или ДОПА) - Levodopum.

(-)-3-(3,4-диоксифенил)-L-аланин

Это белый или почти белый кристаллический порошок, без запаха. Мало растворим в воде (1:300), мало в этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе. [α]_Д= -160° до -167° (2% раствор в соляной кислоте).

Применение: при лечении паркинсонизма.

Форма выпуска: таблетки по 250 и 500мг.

II. Метилдопа – Methyldopum

(-)-3-(3,4- диоксифенил)-2-метилаланин.

Белый или желтовато-белый кристаллический порошок или кусочки, без запаха. Мало растворим в воде и этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе. [α]_Д от -25° до -28° (в растворе AlCl₃ c концентрацией 44 мг/мл).

Идентификация

1. С раствором FeCl₃ образует зеленое окрашивание, переходящее при приливании раствора NH₄OH в пурпурно-красное, а при использовании NаOH – в темно-красное. Считают, что образующиеся комплексные соединения типа пирокатехината железа обуславливают переход окраски.

2. Препараты взаимодействуют с растворами нингидрина, образуя фиолетовый Руэмана

3. Физические свойства: [α]_д, Тпл_., ИК- и УФ-спектров.