Психоседативные средства

Психоседативными называются препараты, которые нормализуют, успокаивают нарушенную психическую деятельность человека с явлениями возбуждения. Выделяют три основные группы психоседативных средств: нейролептики, транквилизаторы и седативные средства.

Нейролептики, или антипсихотические средства

Нейролептики совершили революцию в психиатрии, и в частности в лечении шизофрении. Шизофренией страдают примерно 1% населения, причем очень часто с детских или юношеских лет. Типичными симптомами заболевания являются маниакальные состояния, галлюцинации (часто - голоса, отдающие приказания), расстройства мышления, эмоциональная нестабильность. При острых приступах часто бывают психозы с сильным двигательным возбуждением.

В настоящее время большинство исследователей признают, что ведущей в патогенезе шизофрении является повышенная дофаминергическая активность в определенных областях ЦНС. В пользу этой гипотезы свидетельствуют следую-щие факты:

- большинство антипсихотических препаратов являются сильными блокатора-

ми постсинаптических дофаминовых Д2-рецепторов,

- вещества, повышающие дофаминергическую активность (левадопа), могут

спровоцировать приступ у больных шизофренией или даже вызвать симптомы

шизофрении у психически здоровых людей,

- количество дофаминовых рецепторов повышено в ЦНС больных шизофрени

ей, не леченых нейролептиками.

Нейролептики оказывают выраженное угнетающее влияние на нервную и психическую деятельность человека без нарушения сознания. Они обладают транквилизирующим (успокаивающим) и антипсихотическим действиями. Успокаивающее действие проявляется уменьшением состояния психического, эмоционального и двигательного возбуждения. Антипсихотическое действие нейролептиков проявляется устранением бреда и галлюцинаций у психически больных людей.

Нейролептики классифицируются по химической структуре на 4 основные группы:

производные фенотиазина (аминазин, трифтазин),

- производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол),

- производные тиоксантена (хлорпротиксен),

нейролептики других химических групп (резерпин, лепонекс, сульперид).

Аминазин - отечественный аналог препарата хлорпромазин - первого нейролептика в мире. До сих пор широко используется в психиатрии, хотя имеет много побочных эффектов. Механизм действия препарата не до конца выяснен, однако ясно, что основным в антипсихотическом действии аминазина является его способность угнетать дофаминовые рецепторы в различных отделах ЦНС. Аминазин угнетает передачу возбуждения с одних отделов ЦНС на другие, угнетает спинальные рефлексы. Кроме того, аминазин обладает альфа-адреноблокирующей и ганглиоблокирующей активностью, антистаминным и антисеротонинным действием, уменьшает количество норадреналина в ЦНС.

Основным фармакологическим эффектом аминазина является вызывание т.н. нейролептического синдрома - эмоциональное оскуднение, безвольное, безразличное отношение к окружающему миру, двигательная заторможенность (апатия). Благодаря этому у психически больных снимаются агрессивность, бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, то есть психоз, поэтому основное действие аминазина - антипсихотическое. Аминазин эффективен при психозах любой этиологии.

Снижая активность ЦНС в целом, аминазин потенцирует действие наркотических, снотворных и обезболивающих средств, поэтому может использоваться для премедикации перед операционными вмешательствами. Кроме того, он применяется для терапии сильно выраженных болей, стойких расстройств сна. Препарат оказывает противорвотное и противоикотное действие, связанное с угнетением триггерной зоны рвотного центра. Применяют при рвотах центрального происхождения - при токсикозах, менингитах, опухолях мозга и проч. Противоикотное действие препарата может быть использовано при неукротимой икоте, сопровождающей, например, поддиафрагмальный абсцесс.

Интересно влияние препарата на температуру тела. Аминазин угнетает центр терморегуляции, вследствие этого понижает теплопродукцию в мышцах, повышает теплоотдачу и поэтому снижает температуру тела. Причем, в отличие от ненаркотических анальгетиков, препарат снижает и нормальную температуру, и конечный эффект его зависит от температуры окружающей среды. Аминазин используется для снижения температуры тела при тяжелых вирусных и септических состояниях при неэффективности обычной жаропонижающей терапии. Кроме того, этот гипотермический эффект препарата используется в хирургии -снижение температуры тела больного (примерно до 30 °С) при операциях на сердце или мозге повышает устойчивость тканей к гипоксии и позволяет на более длительное время отключать локальное кровоснабжение.

Аминазин обладает значительным периферическим альфа-адреноблоки-рующим действием, а также угнетает центральные прессорные реакции. Вследствие этого препарат снижает АД, особенно сильно при первых приемах. Это действие носит характер ортостатической гипотонии, поэтому правилом должно быть горизонтальное положение больного не менее чем на 2 часа после приема препарата. Антигипертензивное действие аминазина со временем снижается, поэтому для лечения гипертонической болезни он не показан, но может использоваться для снятия гипертонических кризов.

Основными побочными эффектами аминазина являются лекарственный паркинсонизм, который проходит при отмене препарата, ортостатический коллапс и сильное раздражающее действие на месте введения - появление инфильтратов в местах инъекций, флебиты при внутривенном введении. Длительное применение аминазина может привести к развитию желтухи и агранулоцитоза..

Другим представителем фенотиазиновых производных является трифтазин. По эффектам сходен с аминазином, но примерно в 50 раз сильнее его по антипсихотическому действию.

Из производных бутирофенона чаще всего используется галоперидол. По эффектам очень сходен с аминазином, но сильнее по антипсихотическому действию и более выражен лекарственный паркинсонизм. На АД практически не влияет.

Дроперидол обладает очень сильным, быстро наступающим, но кратковременным действием. Препарат экстренной помощи при острых психозах. Чаще используется вместе с фентанилом для нейролептаналыезии - особая форма общей анестезии при сохраненном сознании пациента. Используется при болезненных кратковременных лечебных или диагностических процедурах (вправление вывиха, вскрытие панариция и др.).

Из нейролептиков других химических групп следует отметить препарат лепонекс. уникальность которого состоит в отсутствии лекарственного паркинсонизма. К нейролептикам относится еще один препарат, знакомый вам из предыдущих разделов фармакологии, - резерпин. Резерпин при длительном применении в высоких дозах вызывает нейролептический синдром, но в психиатрии он является препаратом резерва. Основное его применение - лечение гипертонической болезни.

Транквилизаторы

Транквилизаторы - это препараты, ослабляющие чувство страха, тревоги, беспокойства, внутреннего напряжения. Их часто называют анксиолитики (анксиоз - беспокойство). В отличие от нейролептиков они не обладают антипсихотическим действием, не вызывают лекарственного паркинсонизма, не влияют на периферическую нервную систему. Многочисленные исследования показывают, что в настоящее время транквилизаторы наиболее часто выписываются врачами для применения в амбулаторной практике, а также очень часто используются для лечения различных заболеваний в стационарных условиях.

Выделяют следующие основные группы транквилизаторов по химической структуре:

- производные бензодиазепина (хлордиазэпоксид, диазепам, феназепам, окса-

зепам),

- производные пропандиола (мепротан),

- производные дифенилметана (амизил),

- транквилизаторы разных химических групп (буспирон, мебикар).

Производные бензодиазепина являются в настоящее время наиболее часто назначаемыми транквилизаторами. Механизм действия препаратов бензодиазепинового ряда не до конца изучен. Установлено, что в ЦНС имеются специфические бензодиазепиновые рецепторы, с которыми взаимодействуют препараты этой группы. Это приводит к повышению уровня гаммааминомасляной кислоты в ЦНС, являющейся медиатором торможения. Таким образом, бензодиазепины усиливают тормозные процессы в ЦНС.

Основными фармакологическими эффектами препаратов являются:

транквилизирующее действие - уменьшение уровня тревоги, эмоционального беспокойства. Этот эффект используется при терапии неврозов и неврозоподобных состояний, лечении психосоматических заболеваний (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, гипертоническая болезнь, стенокардия), при подготовке больного к операции, при лечении наркоманий;

снотворное действие - облегчают наступление сна, существенно не влияя на структуру физиологического сна. Один из препаратов этой группы - нитразепам обладает столь выраженным снотворным действием, что относится к группе снотворных средств;

усиление действия средств, угнетающих ЦНС. Усиление эффектов средств для наркоза и анальгетиков используется для подготовки к операции и снижения дозы наркотического вещества. Усиление действия алкоголя может привести к тяжелым отравлениям вплоть до гибели человека в результате угнетения дыхательного центра;

мышечно-расслабляющее действие - вялость, мышечная слабость, нарушение координации движений. Этот эффект помогает при лечении неврозов, бессонницы, однако в большинстве случаев является побочным эффектом;

противосудорожное действие - используется для снятия судорог при эпилепсии и других судорожных состояниях.

Побочными эффектами препаратов этой группы являются:

- привыкание и связанное с ним пристрастие, развивающиеся при длительном

бесконтрольном приеме препаратов, с выраженным синдромом отмены после

прекращения приема лекарства - резкое возбуждение, обострение невротической

симптоматики, судорожных проявлений. Синдром отмены может проявиться у

новорожденного, если мать ребенка во время беременности принимала бензодиа-

зепины;

вялость, сонливость, нарушение движений, мышечная слабость, поэтому эти препараты нельзя применять в амбулаторной практике для лечения лиц, работа которых связана с большими физическими нагрузками (кузнецы, шахтеры) или требует повышенного внимания (водители транспорта, монтажники-высотники);

- у некоторых больных могут вызвать падение АД (особенно у пожилых), на

рушение функции печени, почек, агранулоцитоз.

Производное пропандиола мепротан по химической структуре схож с барбитуратами, поэтому, кроме транквилизирующего, обладает сильным снотворным и противосудорожным действиями. Он не имеет существенных преимуществ перед бензодиазепинами.

Производное дифенилметана амизил по механизму действия является центральным холиноблокатором. Транквилизирующее действие его сочетается с атропиноподобным, поэтому в основном используется при подготовке больного к операции.

Буспирон является одним из новых транквилизаторов, существенно отличающихся от остальных препаратов отсутствием снотворного, мышечно-расслабляющего и противосудорожного эффектов. Поэтому он относится к разряду дневных транквилизаторов, то есть может быть использован в амбулаторной практике для применения больными в течение дня, а не только на ночь, как рекомендуются бензодиазепины. Препарат в меньшей степени вызывает пристрастие, не потенцирует эффекты средств, угнетающих ЦНС. Эффект препарата развивается медленно и достигает максимума в течение недели.

Из других дневных транквилизаторов вы должны знать препарат мебикар. По химической структуре он является производным бициклических бисмочевин. Изучен и внедрен препарат сотрудниками нашей кафедры фармакологии. Препа-рат обладает прекрасным транквилизирующим эффектом, не оказывая снотворного и мышечнорасслабляющего действия, не вызывает каких-либо значительных побочных эффектов (горький вкус - тошнота). Есть свидетельства благоприятного действия препарата на трофику миокарда при включении его в комплексную терапию стенокардии. Выпускается в таблетках по 0,3, разовая доза - 0,6 (две таблетки), в сутки можно принимать до 4-5 граммов.

Седативные средства

До появления транквилизаторов это были средства терапии неврозов. В настоящее время, вследствие низкой эффективности, седативные препараты практически утратили свое значение и имеют в основном исторический интерес.

Седативным эффектом обладают:

бромиды (бромид натрия, бромид калия),

снотворные в малых дозах,

препараты валерианы и пустырника (настои, настойки, экстракты). Механизм действия седативных препаратов на примере бромидов был изучен в лаборатории академика И.П. Павлова, который установил, что главным в действии бромидов является повышение тормозных процессов в ЦНС. Эффект препаратов не стабилен, он зависит от типа высшей нервной деятельности человека. При длительном применении бромиды кумулируют в организме - бромизм -кожные высыпания, раздражение слизистых, отечность носа, слезотечение, насморк. Лечение - отмена бромидов и назначение хлоридов, являющихся антагонистами этих препаратов. Седативные средства растительного происхождения малотоксичны и могут применяться длительно без каких-либо серьезных побочных эффектов.

^ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды являются активными действующими веществами ли-стьев наперстянки, семян строфанта, плодов ландыша. Сердечные гликозиды применяются в течение уже нескольких веков в медицине, причем раньше их использовали для лечения самых разных болезней, например туберкулеза, сифилиса, эпилепсии и проч. В 1785 г. английский ботаник Уильям Уайтеринг впервые описал благоприятное влияние настоя травы наперстянки на состояние женщины, больной сердечной астмой. Это вызвало поистине бум применения сердечных гликозидов, однако очень скоро выяснилось, что сердечные гликозиды являются опасными веществами и при небольшой передозировке могут стать причиной сильнейший отравлений. В результате этого интерес к этим препаратам быстро угас, и лишь через 150 лет после открытия Уайтеринга произошло второе рождение сердечных гликозидов, которые в настоящее время являются одними из основных средств лечения сердечной недостаточности.

Главными симптомами сердечной недостаточности являются одышка особенно сильная при физической нагрузке, отеки на нижних конечностях, тахикардия, увеличение размеров сердца, слабость. Применение сердечных гликозидов приводит к постепенному исчезновению всех этих симптомов.

В структуре сердечных гликозидов выделяют две основные части:

- сахаристая часть (гликон), представляющая собой цепочку Сахаров, кото

рых может быть от одного до четырех,

- несахаристая часть (агликон), в которую входит стероидный фрагмент и

лактонное кольцо.

Сахара, входящие в структуру сердечных гликозидов, определяют их водо-и липидорастворимость и поэтому существенно влияют на скорость развития и длительность действия препаратов. В свою очередь, агликон ответственен за весь спектр эффектов сердечных гликозидов, включая их сердечные эффекты. Таким образом, можно заключить, что гликон определяет фармакокинетику, а агликон - фармакодинамику сердечных глиюзидов. Основными эффектами сердечных гликозидов на серще являются: повышение силы сердечных сокращений,брадикардия,затруднение атриовентрикулярной проводимости. Повышенное количество кальция внутри клетки ответственно за повышение сократимости миокарда. В результате сердечный выброс увеличивается, повышается эффективность серд.деятельности, нормализуется кровообращение по малому и большому кругу устраняются одышка и отеки. Далее, сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярную проводимость, вплоть до атриовентрикулярной блокады, при этом повышая автоматизм и возбудимость миокарда. Это особенно выражено бывает при токсических дозах препаратов. Важнейшими с клинической точки зрения сердечными гликозидами в настоящее время являются дигитоксин, дигоксин и строфантин. Они проявляют все вышеописанные эффекты и различаются лишь фармакокинетическими показателями. Строфантин применяется только внутривенно, это препарат экстренной терапии острой сердечной недостаточности. Эффект его развивается относительно быстро (около 60 минут), но длится относительно недолго (до 3 дней). Дигитоксин применяют внутрь, максимальный эффект его развивается через 10-12 часов и длится до 3 недель. Дигоксин имеет промежуточные показатели. Большая часть дигоксина выводится почками в неизменном виде, тогда как основная часть введенного в организм строфантина и дигитоксина подвергается метаболизму в печени. Характерной особенностью сердечных гликозидов является их способность к материальной кумуляции, особенно сильная - у дигитоксина. Это учитывают при назначении сердечных гликозидов при лечении хронической сердечной недостаточности. Курс лечения таких больных, как правило, состоит из насыщающей терапии, во время которой больному дают терапевтическую дозу препарата несколько раз в день, и поддерживающей терапии, когда бывает достаточно однократного в день введения препарата для поддержания терапевтических концентраций препарата в крови.

Характерными побочными эффектами действия сердечных гликозидов являются нарушения сердечного ритма, анорексия (отказ от пищи), тошнота, рвота (в основном центрального происхождения), нарушения цветного зрения, светобоязнь. Диспепсические расстройства являются, как правило, первыми признаками токсического действия сердечных гликозидов. При отравлении сердечными гликозидами все вызываемые ими эффекты, описанные выше, проявляются с большей интенсивностью и сочетаются еще с возбуждением ЦНС по типу острого психоза. В тяжелых случаях смерть наступает от нарушения сердечной деятельности (полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция желудочков, трепетание предсердий).

При появлении признаков передозировки следует немедленно отменить назначение сердечных гликозидов и, кроме общепринятых мероприятий по удалению невсосавшегося и всосавшегося яда из желудочно-кишечного тракта, назначить антагонисты эффектов сердечных гликозидов - препараты калия, унитиол (донор сульфгидрильных групп), препараты связывающих кальций (цитрат натрия, ЭДТА, трилон Б), антиаритмические препараты (лидокаин, дифенин), атропин.

Поскольку сердечные гликозиды являются высокотоксичными соединениями, в настоящее время ведется интенсивный поиск так называемых негликозидных кардиотонических средств. Ряд препаратов подобного действия уже внедрен в клиническую практику. Например, препарат дофамин, являясь предшественником норадреналина, способен опосредованно стимулировать постсинаптические адренорецепторы, причем в терапевтических концентрациях у него проявляется относительная селективность к бета-1-адренорецепторам сердца. Другой препарат, применяемый с целью повышения сократимости миокарда, - добутамин, является селективным бета-1-адреномиметиком. К сожалению, оба препарата имеют существенные побочные эффекты - тахикардия, провоцирование аритмий, гипертензия и повышение потребления миокардом кислорода. Подобных побочных эффектов лишены сходные друг с другом по химической структуре и фармакологическим эффектам препараты амринон и милренон. Отличительными чертами их является то, что первый используется в основном внутривенно и действует кратковременно, второй может применяться внутрь и действует дольше. Это новые препараты, поэтому их клиническая значимость должна быть уточнена более длительным опытом их применения. Однако уже сейчас ясно, что и они не лишены недостатков, в частности вызывают расстройства со стороны ЖКТ и системы крови.