Коронаролитические, гипохолистеринемические средства.

Мотивация: Ишемическая болезнь сердца и ее осложнения являются наиболее частыми причинами инвалидности и смертности населения в настоящее время. Поэтому каждому медицинскому работнику необходимо знание препаратов, применяемых для купирования и лечения ИБС.

Коронаролитическими называют лекрственные средства, применяемые для лечения ишемической болезни сердца (ИБС). В настоящее время летальность от острых форм этого заболевания занимает первое место в мире. В основе развития ИБС лежит несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и тем его количеством, которе поступает с кровью по коронарным артериям, снабжающим сердце. Основными причинами этого несоответствия являются: склероз коронарных артерий (когда 75% и более просвета сосудов закупорено склеротической бляшкой), чрезмерная физическая или/и психическая нагрузка на сердце, анатомическое несоответствия и др. В результате указанного несоответствия возникает гипоксия определенных участков миокарда с последующим развитием ишемии. Прогрессирование патологического процесса ведет к некротическим изменениям этого участка – инфаркту миокарда. Поэтому главной задачей медикаментозного лечения стенокардии является предотвращение или отсрочивание инфаркта миокарда.

Факторы, способствующие развитию ИБС: гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия, низкая физическая активность, курение и злоупотребление алкоголем.

Классификация ИБС по клиническим формам:

1. Внезапная коронарная смерть (с успешной реанимацией или без нее)

2. Стенокардия (храктеризуется болезненными ощущениями или чувством дискомфорта за грудиной)

- стенокардия напряжения

- впервые возникшая стенокардия напряжения

- стабильная стенокардия напряжения

- нестабильная стенокардия

- вазоспастическая стенокардия

3. Инфаркт миокарда

4. Постинфарктный кардиосклероз

5. Нарушения сердечного ритма

6. Сердечная недостаточность

Каждая из существующих форм ИБС нуждается в индивидуальном фармакотерапевтическом подходе. Медикаментозное лечение играет наиболее существенную роль при стенокардии и инфаркте миокарда.

Логично предположить, что лечение стенокрдии должно быть направлено на устранение несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его потреблением. Фармаклогические пути ликвидации ишемии миокарда:

1. Снижение потребности миокарда в кислороде

2. Увеличение доставки кислорода к сердцу

3. Оптимизация метаболизма в миокарде

4. Улучшение микроциркуляции в глубоких слоях миокарда, так как они наиболее подвержены ишемии

Наиболее физиологичным в лечении стенокардии является путь увеличения доставки кислорода к миокарду, но зачастую на практике это осуществить невозможно, поскольку основной причиной ИБС является атеросклероз, когда просвет сосудов механически закрыт бляшкой.

Снижение потребности миокарда в кислороде нефизиологично, так как сделать это можно только ослабив работу сердца, из-за чего может возникнуть гипоксия и ишемия различных органов. Однако на практике данный фармакотерапевтический подход сотается первостепенным.

Классификация антиангинальных лекарственных средств:

1. Лекарственные средства, снижающие потребность миокарда в кислороде

1.1. Органические нитраты (нитроглицерин, тринитролонг, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат и др.)

1.2. β-адреноблокаторы

1.2.1. Неселективные β1- и β2-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол)

1.2.2. Селективные β1-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол)

1.3. Блокаторы медленных кальциевых каналов

1.3.1. Производные фенилалкиламина (верапамил)

1.3.2. Производные дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин)

1.3.3. Производные бензодиазепина (дилтиазем)

2. Лекарственные средства, увеличивающие приток крови и кислорода к миокарду

2.1. Валидол

2.2. Коронаролитические средства (карбокромен, теофиллин, папаверин, дротаверин)

2.3. Антиангинальные средства разных групп (амиодарон, дипиридамол)

3. Лекарственные средства, оптимизирующие метаболические процессы в миокарде (инозин, триметазидин, мельдоний)

Действие органических нитратов начинается с гидролиза молекул и высвобождения оксида азота, который в миоцитах стимулирует гуанилатциклазу, способствующую синтезу цГМФ. Накопившийся цГМФ способствует активации кальциймагнийАТФазы, которая осуществляет вывод ионов кальция из клетки. В результате происходит снижение количества акто-миозиновых комплексов, и гладкая мускулатура кровеносных сосудов расслабляется. Расслабление венозных сосудов приводит к уменьшению преднагрузки на сердце, уменьшается потребность миокарда в кислороде. Расслабление артерий приводит к уменьшению постнагрузки на сердце и снижению потребности сердца в кислороде. Расширение коронарных артерий приводит к увеличению притока крови и кислороад к миокарду. Раскрытие коллатералей в миокарде приводит к улучшению кровоснабжения эндокарда, который больше всего подвержен ишемии. Однако после применения нитратов может возникнуть ряд побочных эффектов: повышение внутричерепного давления, метгемоглобинообразование, синдром отдачи (рикошета), развитие толерантности.

β-адреноблокаторы блокируют β1-адренорецепторы миокарда, в результате угнетается аденилатциклаза и уменьшается количество цАМФ, снижается вход кальция внутрь клеток, уменьшается частота и сила сердечных сокращений. β-блокаторы угнетают сосудодвигательный центр за счет блокады β1-адренорецепторов в активирующей части сосудодвигательного центра, уменьшают выработку ренина за счет блокады β1-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек, что приводит к снижению артериального давления и уменьшению нагрузки на сердце. В результе снижается потребность миокарда в кислороде.

Блокаторы медленных кальциевых каналов блокируют кальциевые каналы на мембране клеток гладкой мускулатуры сосудов и сердца, нарушают вход ионов кальция в клетку и понижают концентрацию ионов кальция в клетке, в результате чего гладкие мышцы сосудов расслабляются, увеличивается доставка кислорода к сердцу, понижается АД, уменьшается ЧСС и сила сердечных сокращений. При этом препараты разных групп имеют неодинаковую тканевую тропность эффекта. Производные фенилалкиламина и бензодиазепина в большей степени влияют на миокард и снижение потребности миокарда в кислороде в данном случае обусловлено прямым ослаблением работы сердца. Производные дигидропиридина преимущественно влияют на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к их расширению, снижению артериального давления и уменьшению постнагрузки на миокард. Как следствие, понижается потребность миокарда в кислороде. Кроме того, они расширяют коронарные сосуды, увеличивая доставку крови и кислорода к сердцу. Блокаторы медленных кальциевых каналов также ослабляют агрегацию тромбоцитов, поскольку снижают в них концентрацию ионов кальция. Кровь становится менее вязкой и легче перекачивается по организму.

Валидол содержит раствор ментола в метиловом эфире изовалериановой кислоты. Ментол стимулирует холодовые рецепторы в ротовой полости. Возбуждение этих рецепторов приводит к рефлекторному расширению коронарных сосудов. Эффективность валидола невысока.

В основе механизма действия коронаролитических средств лежит ингибирование фосфодиэстеразы в клетках гладкой мускулатуры коронарных артерий. Это приводит к накоплению цАМФ и активации кальцийАТФазы эндоплазматического ретикулума. Количество ионов кальция в цитоплазме понижается, происходит расслабление коронарных сосудов и увеличение притока крови к миокарду. Эффективность препаратов данной группы невелика.

Амиодарон обладает преимущественно антиаритмическим действием. Однако, он находит широкое применение в лечении стенокардии, особенно при тех формах, которые сочетаются с аритмиями. Он способствует уменьшению работы сердца и снижению потребности миокарда в килороде.

Дипиридамол конкурентно ингибирует аденозиндезаминазу, способствуя накоплению аденозина, участвующего в регуляции коронарного кровотока, а также способности тромбоцитов к агрегации и адгезии. Блокирует фосфодиэстеразу и увеличивает содержание в клетках цАМФ, понижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей и артериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток; повышает концентрацию аденозина и синтез АТФ в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает ОПСС, понижает АД, тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз).

Инозин оказывает положительное влияние на обменные процессы в миокарде, улучшает коронарное кровообращение.

Триметазидин оказывает антиангинальное, коронародилатирующее, антигипоксическое и гипотензивное действие.

Мельдоний восстанавливает равновесие между доставкой и потребностью клеток в кислороде, устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, защищая их от повреждения; оказывает также тонизирующее влияние. В результате его применения повышается устойчивость организма к нагрузкам и способность быстро восстанавливать энергетические резервы.

Гиполипидемические средства – лекарственные препараты, предназначенные для коррекции нарушений липидного обмена, главным образом для профилактики и лечения атеросклероза. Липидный обмен включает в себя весь комплекс метаболических превращений жиров, как попадающих в организм спищей, так и синтезированных в самом организме.

Ключевым химическим компонентом в патогенезе атеросклероза является холестерин. В организме человека холестерин выполняет ряд важных функций. Он необходим для синтеза желчных кислот и стероидных гормонов, обеспечивает стабильность клеточных мембран, играет важную роль в деятельности синапсов головного мозга и иммунной системы. Холестерин может синтезироваться в организме самостоятельно или поступать с пищей.

Липиды не растворимы в воде, поэтому транспортируются в организме с помощью белков-переносчиков в виде липопротеинов. У липопротеинов плазмы наблюдается различное соотношение липидов и белка в составе цастиц. Они различны по плотности и выполняют различные функции.

Виды липопротеинов:

1. Хиломикроны (ХМ). Образуются в клетках кишечника и переносят экзогенный жир из кишечника в ткани (в основном в жировую ткань) и транспортируют экзогенный холестерин из кишечника в печень. Неатерогенны.

2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП). Образуются в печени и транспортируют эндогенный жир, синтезированный в печени из углеводов, в жировую ткань. Атерогенны.

3. Липопротеины низкой плотности (ЛНП). Образуются в кровеносном русле из ЛОНП и транспортируют эндогенный холестерин в ткани. Высоко атерогенны.

4. Липопротеины высокой плотности (ЛВП). Образуются в печени и переносят холестерин из тканей в печень, а далее холестерин выводится с желчью. Антиатерогенны.

Пусковым звеном патогенеза атеросклероза являются любые отклонения от нормы в химической структуре ЛОНП, ЛНП или в среде их нахождения. Модифицированные липопротеины воспринимаются организмом как чужеродные агенты и поглощаются макрофагами. Макрофаги переполняются липопротеинами и оседают на стенку сосуда, проникая под эпителий в интиму. Там макрофаг лопается и ибразуется пенистая клетка, которая является основой холестериновой бляшки. Далее в этом месте разрастается соединительная ткань, что ведет к образованию атеросклеротических бляшек. Подобные изменения приводят к нарушению гемодинамики, гипоксии и ишемии органов и тканей.

Для лечения атеросклероза применяются следующие классы гиполипидемических средств:

1. Секвестранты желчных кислот (холестирамин, холестипол)

2. Статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин, ловастатин)

3. Фибраты (клофибрат, безафибрат, гемфиброзил)

4. Кислота никотиновая

5. Пробукол

Секвестранты желчных кислот в кишечнике соединяются с желчными кислотами и выводят их из организма с калом. Недостаток желчных кислот нарушает всасывание липидов. В организме возникает нехватка холестерина, и компенсаторно увеличивается образование ЛВП, доставляющих холестерин из сосудов в печень.

Статины нарушают синтез холестерина. При длительном применении статинов синтез эндогенного холестерина снижается на 35-40 %. Организм старается компенсировать недостаток холестерина всеми способами. В первую очередь это достигается за счет снижения ЛНП и увеличения ЛВП, которые транспортируют холестерин из сосудов впечень для нужд организма. Содержание холестерина в крови и сосудах уменьшается, ослабляется липидное наполнение очагов атеросклеротических процессов.

Фибраты активируют липопротеинлипазу в печени и плазме крови. Данный фермент отщепляет часть триглицеридов от ЛНП. В результате этой реакции образуются ЛВП, которые обладают антиатерогенным действием. Фибраты на 20-30 % менее эффективны, чем статины.

Кислота никотиновая при длительном применении снижает количество ЛНП и повышает плазменный уровень ЛВП. Однако, несмотря на достаточно высокую эффективность, применение никотиновой кислоты в качестве гиполипидемического средства ограничено из-за большого количества побочных эффектов.

Пробукол является антиоксидантом. Он угнетает окислительную модификацию ЛНП, что снижает их атерогенность.

Лекция № 18.