Взаимодействие опухоли и организма. Маркеры злокачественного роста. Антибластомная резистентность

Появление опухолевой клетки – начальный этап онкогенеза. Дальнейшая судьба такой клетки во многом зависит от регуляторных систем организма (нервной, эндокринной, иммунной), состояние которых во многом определяет как сам факт возникновения опухоли, так и характер течения опухолевой болезни.

Нервная система и развитие опухоли. О важной роли в онкогенезе состояния нервной системы организма убедительно свидетельствуют экспериментальные и клинические данные. Так, у собак с экспериментальным неврозом значительно выше процент спонтанно возникающих опухолей. У животных со слабым типом ВНД или сильным неуравновешенным типом опухоли при перевивке или индуцировании химическими канцерогенами развиваются интенсивно, раньше метастазируют. У животных с сильным уравновешенным подвижным типом ВНД экспериментальное воспроизведение опухолей удается хуже, чаще наблюдается наклонность к самопроизвольной регрессии.

Прослеживается связь между нейродистрофическими процессами и опухолевым ростом: и при нейрогенной дистрофии, и при опухолевом росте отмечается изоферментное и антигенное упрощение, явления антигенной дивергенции и антигенной реверсии. Согласно данным А.Д. Сперанского в 15-20% случаев развившихся стандартных форм нейрогенной дистрофии (после повреждающего воздействия на различные отделы нервной системы) имело место развитие папилломатозных разрастаний, чаще в ротовой полости. Локализация метастатических очагов опухоли может определяться нарушением иннервации органа: при введении клеток карциномы Брауна-Пирс в краевую вену уха кролика после предварительной денервации селезенки, почки, желудка опухолевые узлы развиваются в денервированных органах. Растущая опухоль, в свою очередь, оказывает влияние на состояние нервной системы организма, меняя психический статус, соотношение возбудительных и тормозных процессов пациента.

Эндокринная система и развитие опухоли. По степени участия эндогенных факторов в бластомогенезе различают дисгормональные опухоли, возникающие в железах внутренней секреции или их клетках-мишенях, в развитии которых нарушение гормонального фона организма имеет решающее значение, и опухоли неэндокринного происхождения, в возникновении и развитии которых нарушения гормонального баланса не являются первичными звеньями патогенеза. Самые распространенные дисгормональные опухоли человека и животных: опухоли молочной железы, матки, предстательной железы, яичников. Ведущая роль в развитии рака молочной железы, матки принадлежит гиперэстрогенизации организма, что стимулирует клеточную пролиферацию ткани указанных органов. Таким же действием обладает ФСГ гипофиза, механизм коканцерогенного действия которого складывается из активизации выработки эстрогенов и непосредственного влияния последних на ткань молочной железы. Избыточная продукция тиреоидных гормонов препятствует возникновению опухоли, хотя тиреоидные гормоны, как и эстрогены, усиливают клеточную пролиферацию, однако, в отличие от последних, они способствуют дифференцировке клеток и повышают неспецифическую резистентность организма. Длительная стимуляция клеточной пролиферации, возникающая по принципу обратной связи в той или иной железе внутренней секреции при понижении ее функции, иногда способствует развитию опухолевого роста в самих эндокринных железах. Опухоль может возникнуть как в гиперплазированной периферической железе, так и в находящейся в постоянном длительном функциональном напряжении железе-хозяйке - гипофизе. Таким образом, способность гормонов стимулировать клеточную пролиферацию предрасполагает к возникновению опухоли. Растущая опухоль, в свою очередь, влияет на гормональный профиль организма. Если опухоль исходит из самой железы внутренней секреции, возможно развитие гипер- или гипофункции железы с соответствующим изменением уровня синтеза гормонов. При развитии злокачественных опухолей любой локализации изменяется гормональный фон организма и формируется паранеоэндокринный синдром, разновидность паранеопластического синдрома.

Паранеопластический синдром – совокупность клинических симптомов, проявляющихся в результате действия специфических и неспецифических продуктов обмена опухоли на организм, исчезающих при ее удалении и возобновляющихся при рецидиве и метастазировании опухоли. Паранеопластический синдром может быть сведен к трем основным критериям: нервно-трофические, аутоиммунные и эндокринные изменения.

Иммунная система и развитие опухоли. В отличие от инфекционного, опухолевый процесс инициируется иммуносупрессивным состоянием организма. У людей с наследственно детерминированной неполноценностью иммунной системы опухоли возникают в 10000 раз чаще, чем у лиц с нормальной иммунной системой. Среди реципиентов, которым с целью профилактики отторжения пересаженного по жизненным показаниям органа (почки) назначались иммунодепрессанты, обнаружено 80-100-кратное увеличение частоты заболеваемости злокачественными новообразованиями.

В ответ на возникшую опухоль развиваются клеточные и гуморальные реакции иммунитета. Роль первого эшелона защиты от опухоли выполняют естественные киллеры (ЕК) – NK-клетки, имеющие с Т-киллером общую клетку-предшественницу, отличающиеся от последних тем, что не проходят "обучения" в тимусе и реагируют на клетки с чужеродной информацией без предварительной сенсибилизации стадии реакции ЕК: распознавание антигенов мишени, усиленное деление ЕК, контакт ЕК с клеткой-мишенью и собственно лизис последней – «летальный удар» (гранулы ЕК перемещаются к месту контакта, освобождая содержащийся в них белок перфорин). Под влиянием последнего в мембране клетки-мишени образуется множество дыр, она становится проницаемой для поступающей внутрь клетки воды, лопается а ЕК способен поразить новую мишень.

Второй эшелон защиты от опухоли – инициация макрофагов (антигенпредставляющих клеткок). При контакте с чужеродным объектом – опухолевой клеткой (адгезия) – макрофаг образует псевдоподии и захватывает ими клетку опухоли, переводя ее в цитоплазму (эндоцитоз). После этого следует расщепление чужеродного белка (процессинг) и образование на поверхности макрофага комплекса опухолевых антигенов с молекулами своих антигенов гистосовместимости II класса. Такое сочетание распознается Т-хелперами. В ответ на синтезируемый макрофагами ИЛ-1 Т-хелперы активно размножаются и продуцируют ИЛ-2, под влиянием которого покоящиеся Т-клетки уже через 6 ч превращаются в Т-киллеры, цитотоксическое действие которых осуществляется по тому же сценарию, что и действие ЕК. Однако, опухоль развивается и приводит опухоленосителя к гибели. Возможно, вследствие "эмбрионализации" опухолевые клетки обладают супрессорными потенциями, отключающими действие как ЕК, макрофагов, так и генерализованного Т-иммунитета вследствие восприятия опухолевых клеток как собственных клеток организма по аналогии с эмбриональными. В клетках злокачественной опухоли синтезируются ПГЕ₂, хорионический гонадотропин – гормон периода беременности, обладающие иммуносупрессорным эффектом. Далее, в ответ на "гипогликемическое давление" опухоли на организм, обусловленное переходом на гликолитический путь получения энергии, надпочечники интенсивно синтезируют глюкокортикоиды, ведущие к нарастающей иммунодепрессии. В результате при опухолевом росте иммунная реакция организма не заканчивается (как это имеет место при инфекционном процессе) супрессией, а начинается с нее.

Системное действие опухоли на организм. Опухоль – не местный изолированный процесс. Положение о системном действии опухоли было сформулировано В.А. Шапотом. Он выделил две его компоненты. Неспецифическая компонента выражается в успешной конкуренции опухоли с органами и тканями, непосредственно не затронутыми опухолевым процессом, за жизненно важные метаболиты (глюкозу, азотистые основания, железо, витамины и др.). Инициирующими звеньями этого являются гипогликемическое давление опухоли (опухоль - "ловушка глюкозы") и высокая активность синтетических процессов в ней (опухоль - "ловушка азотистых соединений"). Следствие – формирование кахексии и нарастание иммунодепрессии. Специфическим компонентом системного проявления опухолевой болезни является постепенное перепрограммирование процессов, происходящих в органах и тканях, непосредственно не пораженных опухолью, в направлении, характерном для самой опухоли. Кахексия – крайнее выражение системного действия опухоли на организм. Возможные механизмы ее развития: нарастающая дистрофия тканей как результат усиленного поглощения глюкозы опухолью и ограниченных возможностей синтезировать собственные белки и липиды вследствие резкой интенсификации процессов глюконеогенеза в ответ на "гипогликемическое давление" опухоли; дефицит в тканях азотистых соединений, предшественников нуклеиновых кислот из-за резкой выраженности синтетических процессов в опухоли и связанной с этим высокой ее потребностью в пластическом материале; расстройства энергетического гомеостаза – энергетический дефицит; усиленный распад белков, обусловленный избыточным выходом в цитозоль клеток органов и тканей протеолитических ферментов лизосом из-за повреждающего действия на мембраны последних нарастающих количеств перекисей липидов (высокая активность ПОЛ обусловливается повышенным использованием опухолью в ущерб другим тканям мощного антиоксиданта α-токоферола); постоянное снижение компетентности органов и тканей, непосредственно не пораженных опухолевым процессом, к нейроэндокринным регуляторным влияниям целостного организма.