Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом

Синдром "кошачьего крика". Описан в 1963 году Дж. Леженом. Популяционная частота – 1:50000. Цитогенетические варианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5 (46,хх(ху),5р^-). Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5 с делецией критического фрагмента, мозаичные формы (46,хх(ху)/46,хх(ху),5р^-), а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой.

Клинические проявления. Микроцефалия, специфический плач новорожденных – «кошачий крик», обусловленный изменением гортани – сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Часто выявляются микроцефалия, низко расположенные и деформированные ушные раковины, лунообразное лицо, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, страбизм, мышечная гипотония. Дети отстают в физическом и умственном развитии. ВПР внутренних органов встречаются редко, наиболее часто поражается сердце (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок).

Все больные имеют тяжелую степень умственной отсталости. Продолжительность жизни у больных с синдромом 5р^- зависит от тяжести врожденных пороков внутренних органов (особенно сердца). Большинство больных умирают в первые годы, около 10% достигают 10-летнего возраста.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (синдром 4р-). Описан в 1965 году. Популяционная частота – 1:100000. Обусловлен частичной делецией короткого плеча 4 хромосомы – 46,хх(ху),4р^-. Наследственная форма составляет 10%, а 90% случаев представлены мутациями de novo. Отмечены кольцевые и изохромосомы с потерей фрагмента 4р16 – критической области, ответственной за формирование основных признаков синдрома.

Клинические проявления. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно рождаются у молодых родителей, доношенные, но со значительно сниженным весом (около 2000 г). Для таких детей характерна резкая задержка физического и психомоторного развития. У них наблюдаются умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, выступающее надпереносье, деформированные, низко расположенные ушные раковины, вертикальные складки кожи впереди ушных раковин, судорожные припадки. Отмечаются также расщелины верхней губы и нёба, деформации стоп, аномалии глазных яблок, эпикант и маленький рот с опущенными уголками. Из внутренних органов чаще поражаются сердце (пороки развития) и примерно в половине случаев – почки (гипоплазия и кисты). Большинство детей с синдромом 4р- умирает на 1-м году жизни.

Для изучения и диагностики наследственной патологии в настоящее время используются: генетико-эпидемиологический подход, методы клинической диагностики, методы моделирования наследственных болезней в эксперименте на животных.

Генетико-эпидемиологический подход предполагает совместное применение генеалогического, близнецового и популяционно-статистического методов.

Генеалогический – метод родословных; выявляет патологические признаки и прослеживает особенности их передачи в поколениях при составлении родословной. Этот метод позволяет выяснить является ли данная патология наследственной и по какому типу наследуется.

Близнецовый методдает возможность разграничить роль наследственных факторов и факторов внешней среды. Однояйцевые близнецы генетически абсолютно одинаковы, и различие между ними определяется только факторами окружающей среды. Двуяйцевые близнецы генетически менее сходны, поэтому анализ их заболеваемости отражает влияние сходных условий на различные генотипы.

Популяционно-статистический методзаключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов.

Методы клинической диагностикивключают в себяспециальные лабораторные методы диагностики: цитогенетические, молекулярно-генетические и биохимические. Цель этих методов заключается в том, чтобы обнаружить специфические черты болезни, указывающие на наследственный характер поражения.

Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении хромосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование). В качестве материала используют тканевые культуры с большим числом делящихся клеток (чаще лимфоциты периферической крови). Хромосомы на стадии метафазы изучают при помощи специальных методов окрашивания и составляют идеограммы (систематизированные кариотипы с расположением хромосом от наибольшей к меньшей), что и позволяет выявлять геномные и хромосомные мутации.

Молекулярная диагностика. Это группа методов, предназначенных для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК. При помощи методов ДНК-диагностики устанавливают последовательность расположения отдельных нуклеотидов, их наличие в изучаемых клетках.

Биохимические методы направлены на выявление биохимического генотипа организма – от первичного продукта гена (полипептидной цепи) до конечных метаболитов в моче или поте.

Биологическое моделирование (экспериментальный метод) применяют для анализа возможных генетических дефектов человека с использованием в качестве объекта исследования животных (кролики для изучения ахондроплазии, собаки – гемофилии А, В).