Наружная лучевая терапия

К сожалению, число перспективных исследований по оценке эффективности лучевой терапии для лечения опухолей щитовидной железы у собак ограничено. В исследовании на 13 собаках с опухолями щитовидной железы, получавших паллиативную наружную лучевую терапию, среднее время выживания составило 96 недель (диапазон: 6-247 недель, Brearley and Hayes, 1999). Еще одно ретроспективное исследование восьми собак с раком щитовидной железы, получавших наружную лучевую терапию, показало медиану времени выживания более двух лет (Pack et al, 2001). Самое крупное исследование наружной лучевой терапии как метода лечения гистологически подтвержденного рака щитовидной железы без метастазов включало 25 животных (Theon et al, 2000). Опухоли щитовидной железы в этом исследовании классифицировали как компактные (9 собак), фолликулярные (8 собак) и фолликулярно-компактные (8 собак) аденокарциномы. Возраст собак варьировал от 3 до 18 лет (медиана 10 лет), были представлены разные породы. Все животные были направлены на лучевую терапию, так как опухоли признаны неоперабельными на основании клинической картины, например результатов пальпации, УЗИ или рентгенографии (11 собак), либо после безуспешных попыток резекции (14 собак). 6 из 25 собак поставлен диагноз гипотиреоза, в то время как у оставшихся 19 собак концентрация тироксина была в норме. Визуальная диагностика с ^99mTcО₄ натрия проводилась 20 из 25 собак. Сцинтиграфия показала, что у 7 собак была поражена одна доля, у восьми - обе доли, а у пяти присутствовали новообразования на вентральной средней линии, прораставшие в хрящи гортани. У семи собак наблюдалась четко очерченная область однородного поглощения изотопа. У 13 собак области поглощения изотопа были нечетко очерченными; у 9 из этих собак наблюдалось диффузное поглощение по всей поверхности новообразования, а у четырех зоны без поглощения изотопа чередовались с зонами поглощения. Каждая собака в этом исследовании получала дозу 48 Гр 12 фракциями по графику трижды в неделю. Поле облучения включало первичную опухоль щитовидной железы и региональные лимфатические узлы. Среднее время выживания без прогрессирования болезни у 25 собак, определявшееся как время от завершения лучевой терапии до локального рецидива или смерти от несвязанных причин, составило 45 месяцев. Выживаемость без прогрессирования болезни составила 80% через 1 год и 72% через 3 года. Связи между ответом на терапию и возрастом, полом, гистологическим типом опухоли, стадией опухоли, пораженной долей (правой или левой) и картиной поглощения ^99mTcО₄ не обнаружено. Интересно, что опухоли медленно регрессировали, время до максимального уменьшения размера варьировало от 8 до 22 мес. По этой причине лучевая терапия не является хорошим выбором при клинических признаках сдавливания структур шеи опухолью. Проявления неэффективности лечения были определены у 14 из 25 собак (у 11 не было признаков неэффективности на протяжении более чем 4-летнего наблюдения). У трех собак первым признаком несостоятельности лечения было местное прогрессирование опухоли. У четырех собак без клинически признаков прогрессирования опухоли первым показателем несостоятельности лечения были метастазы. Метастазы в легких обнаружены у пяти собак, у одной из которых они присутствовали также в костях. У двух собак обнаружены метастазы в органах брюшной полости. У собак с двухсторонними опухолями риск метастазов был в 16 раз выше. Предыдущие попытки резекции не влияли на риск метастазов (Theon et al, 2000). Нежелательные явления лучевой терапии, развивающиеся во время или после нее, обычно обратимы. Обычно в облученном поле наблюдается сухое или влажное слущивание кожи, алопеция и мукозит, для лечения которых применяют поддерживающие меры и обезболивающие препараты. Сообщается о гипотиреозе у 2 из 19 собак через 13 и 29 месяцев после облучения, соответственно, при этом у одной из этих двух собак также развился гипопаратиреоз. В этом случае латентный период индукции гипотиреоза был длительнее, чем описано ранее у одной собаки, перенесшей и лучевую терапию, и хирургическое лечение (Kramer et al, 1994). О связи между лучевой терапией и развитием гипотиреоза неизвестно. У людей субклинический гипотиреоз является распространенным осложнением после лучевой терапии на область головы и шеи, когда щитовидная железа попадает в поле облучения (Nishiyama et al, 1996). Польза послеоперационного облучения операционного поля у собак в случаях неполного иссечения опухоли или остаточных опухолевых клеток на границах иссечения убедительно не доказана. Тем не менее, желательно проконсультироваться с онкологом-специалистом по лучевой терапии по поводу новейших данных о лечении злокачественных опухолей щитовидной железы.

Радиоактивный йод

До последнего времени лечение радиоактивным йодом резервировали для собак с функциональными опухолями щитовидной железы. Однако авторы недавних исследований сообщают о хороших результатах лечения собак с опухолями щитовидной железы, концентрирующими ^99mTcО₄ или радиоактивный йод, независимо от функционального состояния опухоли. В двух ретроспективных исследованиях с участием 82 собаки с раком щитовидной железы, получавших лечение только радиоактивным йодом, либо радиоактивным йодом до или после неполной резекции опухоли, медиана времени выживания собак с доказанными метастазами варьировала от 28 до 34 месяцев (Worth et al, 2005; Turrel et al, 2006). Критериями лечения радиоактивным йодом была опухоль щитовидной железы, неоперабельная или неполностью иссеченная, и способность опухоли поглощать ^99mTcО₄. В одном исследовании в течение 3 недель до лечения радиоактивным йодом собакам без функционального гипертиреоза давали корм с ограниченным содержанием йода в попытке усилить поглощение йода опухолью (Turrel et al 2006). Дозу йода-131 (¹³¹I) определяли эмпирически; она варьировала от 11 до 191 мКи (4,2 мКи/кг). При определении лечебной дозы учитывали такие факторы, как массу тела, поглощение технеция, размер опухоли и концентрацию общего Т₄. Количество сеансов для каждой собаки варьировало от одного до трех. Единственными отмеченными нежелательными явлениями были подавление активности костного мозга у трех собак в одном исследовании и гипотиреоз, который лечили с помощью Т₄, у большинства собак в обоих исследованиях. Все собаки, у которых снизилась активность костного мозга, получали дозы радиоактивного йода, превышающие медиану 4 мКи/кг, однако у других собак, получавших сходные дозы, не отмечено подавления активности костного мозга. Возможно, что у других собак в этих исследованиях имело место временное подавление активности костного мозга, не имевшее клинических последствий. Все эти исследования в сочетании дают основания полагать, что радиоактивный йод занимает свое место в лечении рака щитовидной железы, не поддающегося полной хирургической резекции и концентрирующего йод по результатам сцинтиграфии. Исследования на людях говорят, что оценка поглощения йода опухолью путем введения йода-123 (¹²³I) или микроизотопного исследования с ¹³¹I точнее оценки, основанной на поглощении ^99mTcО₄, так как йод не только улавливается фолликулярными клетками, но и встраивается в тиреоглобулин внутри них и, следовательно, дольше задерживается опухолью. Хотя превосходство радиоактивного йода для обнаружения метастазов доказано на примере собаки с раком щитовидной железы, большая стоимость ¹²³I и длительное время полувыведения обычно препятствуют его плановому применению для сцинтиграфии. Исследования на людях показали, что введение рекомбинантного человеческого тиреотропина (рчТСГ) перед лечением дифференцированного рака щитовидной железы радиоактивным йодом усиливает поглощение йода и уменьшает воздействие радиации на все тело. Предварительные исследования с введением ТСГ собакам с раком щитовидной железы не показали значительного влияния на поглощение йода (Campos et al 2012). Неизвестно, обусловлено ли это протоколом, использовавшимся в исследовании (доза ТСГ, путь введения, время инъекции) или различиями в концентрации и сродстве рецепторов ТСГ в опухолях собак. Преимущества лечения радиоактивным йодом включают низкий риск нежелательных явлений и возможность эффективного воздействия как на первичную опухоль, так и на метастатические очаги. Основным недостатком является необходимость длительной изоляции после лечения радиоактивным йодом и ограниченное количество клиник, имеющих лицензию на введение высоких доз, необходимых для воздействия на опухоли собак.

Многие вопросы, касающиеся лечения собак со злокачественными новообразованиями радиоактивным йодом, по-прежнему остаются без ответа. Польза такого лечения до или после хирургической резекции или уменьшения объема опухоли пока не выяснена. Идеальный метод определения дозы для максимального повышения терапевтического эффекта и снижения риска подавления активности костного мозга все еще предстоит установить.

По нашему клиническому опыту, лучшие результаты получаются в случаях с однородным поглощением изотопа при сцинтиграфии. Вероятно, это обусловлено наличием клонов клеток с разной чувствительностью к радиоактивному йоду у собак с неоднородным поглощением изотопа. При планировании лечения радиоактивным йодом следует тщательно подбирать кандидатов, чтобы пациенту не пришлось провести последние несколько недель своей жизни в изоляторе.

Химиотерапия

Для лечения собак с раком щитовидной железы используется ряд химиотерапевтических препаратов с переменным успехом. Обычно химиотерапевтические препараты применяются для адъюнктивного лечения опухолей щитовидной железы. Химиотерапия показана при безуспешности полного хирургического удаления или разрушения опухоли при помощи наружной лучевой терапии, при обнаружении метастазов в отдаленных органах или подозрении на прорастание в окружающие ткани или метастазы. Препараты, испытывавшиеся в исследованиях рака щитовидной железы, отдельно или в сочетании, включают доксорубицин, цисплатин, карбоплатин, митоксантона тоцераниба фосфат и хлорамбуцил.

Медиана времени выживания у 10 собак с опухолями щитовидной железы, получавших только доксорубицин, составила 37 недель (Jeglum and Whereat, 1983). Из 13 собак с раком щитовидной железы, получавших цисплатин, у одной наступила полная ремиссия, у шести – частичная ремиссия, а у трех заболевание было стабильным; однако медиана времени выживания составила всего 98 дней (Fineman et al, 1998). В ретроспективном исследовании собак, перенесших хирургическое лечение, либо отдельно, либо в сочетании с химиотерапией разными комбинациями карбоплатина, цисплатина, гемцитабина и доксорубицина не обнаружено различий во времени выживания между группами, однако статистическая мощность исследования для обнаружения различий была низкой (Nadeau and Kitchell, 2011). В перспективном исследовании по оценке метрономной химиотерапии хлорамбуцилом для собак со спонтанно развившимся раком щитовидной железы у одной собаки наступила полная ремиссия, длительность ответа составила 114 недель (Leach et al, 2011). В этом исследовании хлорамбуцил применяли в дозе 4 мг/м² в сутки. В исследовании первой фазы, в котором применялся ингибитор тирозинкиназы тоцераниба фосфат, сообщалось о клиническом эффекте у 12 из 15 собак с раком щитовидной железы (у 4 наступила частичная ремиссия; у 8 заболевание было стабильным; London et al, 2012). Большинство собак в этом исследовании ранее получали комбинированное лечение, другие химиотерапевтические препараты и лучевую терапию. У 13 собак опухоль была первичной, а у 10 собак присутствовало метастатическое заболевание. Медиана дозы тоцераниба для собак составила 2,75 мг/кг раз в 2-3 дня. Медиана длительности лечения 12 собак, у которых отмечен клинический эффект, составила 24,5 недели. Исследования показали экспрессию потенциальных мишеней для ингибиторов тирозинкиназы, например рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2, рецепторов тромбоцитарного фактора роста альфа и бета и рецептора фактора стволовых клеток в раке щитовидной железы собак (Urie et al, 2012). При планировании химиотерапии мы настоятельно рекомендуем проконсультироваться с медицинским онкологом.