ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Повторные введения одного и того же лекарственного вещества могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологических эффектов.

Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях лекарственных средств, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio – увеличение, скопление) - накопление в организме лекарственного вещества или вызываемого им эффектов.

Материальная кумуляция – увеличение в крови и/или тканях концентрации лекарственного вещества после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственные вещества, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция может быть причиной токсических эффектов, что нужно учитывать при дозировании подобных препаратов.

Фунциональная кумуляция – усиление эффекта лекарственного вещества при повторных введениях в отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции возникает при повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза ("белая горячка") у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.

Сенсибилизация. Многие лекарственные вещества образуют комплексы с белками плазмы крови, приобретающими при определенных условиях антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма. Повторное введение этих же лекарственных веществ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia – терпение) – уменьшение фармакологического эффекта лекарственного вещества при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ. Толерантность развивается как к терапевтическим, так и токсическим эффектам лекарственных средств. Например, при длительном применении морфина возникает толерантность не только к его анальгетическому действию, но и к угнетающему влиянию на дыхательный центр. Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов печени, вызываемой самим фенобарбиталом. Привыкание к лекарственным препаратам может развиваться в течение нескольких дней или месяцев.

В случае развития привыкания делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают препараты с аналогичным действием, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может возникнуть перекресное привыкание (если эти вещества взаимодействуют с одними и теми же рецепторами или ферментами).

Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys – быстрый, phylaxis – защита) – быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10 – 15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, обусловленная истощением запасов норадреналина в окончаниях синаптических нервных волокон. С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается, и гипертензивный эффект препарата (повышение АД) ослабляется.

Другой частный случай привыкания – митридатизм - постепенное развитие нечувствительности к действию лекарственного средства и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам.

При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарственная зависимость.

Лекарственная зависимость – настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодическом возобновлении приеме определенного лекарственного вещества или группы веществ. Вначале вещество принимают для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями функций органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином "абстиненция" (от лат. abstinentia – воздержание).

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Она возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты, LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции.

Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту).

Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для получения эйфории требуются все более высокие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимости, физической зависимости и привыкания.

Токсикомания – использование веществ с целью получения одурманивающего действия.

Наркомания – частный случай токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используют вещество, отнесенное к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.

Феномен отмены. Он может выражаться в двух (по сути - противоположных) вариантах. Первый встречается реже, в основном при длительном приеме гормональных средств и состоит в стойком подавлении функции собственных желез и выпадении соответствующих гормонов из регуляции. Особенно легко и нередко с трагическими последствиями этот вариант возникает при лечении кортикостероидами (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон). Вводимый извне гормон (или его аналог) делает ненужной работу собственной железы, и она подвергается (как неработающий орган) атрофии, степень которой пропорциональна длительности лечения. Восстановление структуры и функции, например, надпочечников после курса кортизонотерапии, может потребовать до полугода и более. Резкая же отмена применявшегося гормона вызывает острую кортикоидную недостаточность с шокоподобным синдромом при сильных стрессах, оперативных вмешательствах, травмах, с развитием тяжелых аллергических реакций и т. п.

Гораздо чаще в медицине сталкиваются с другим вариантом реакции организма в ответ на внезапное прекращение приема лекарств. По направленности эта реакция противоположна предыдущей, ее часто именуют феноменом отдачи ("рикошета"). Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем (табл. 3). Как и в первом варианте, лучшим способом профилактики феномена отдачи является постепенная (!) отмена данного препарата (всей химической или фармакологической группы) с заменой при необходимости другими лекарствами.

Таблица 3